Texte 2006A23298
Partie 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE Ier.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 1er.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 141.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 142.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 3.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 143.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE II.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 1er.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 144.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 145.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 146.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 147.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 148.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Section 1ère.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 149.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 150.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Section 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 151.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 152.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 153.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 154.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 155.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 156.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 157.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 158.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 3.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 159.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Section 1ère.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 160.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 161.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Section 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 162.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 163.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Section 3.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 164.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 165.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 166.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 167.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 4.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 168.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 169.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 170.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 171.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 5.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 172.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 6.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 173.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 174.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 175.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 176.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 177.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 178.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE III.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 1er.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 179.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 180.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 181.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 182.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 3.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 183.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 184.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 185.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 186.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 187.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE IV.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 188.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE IVbis.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 189.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 190.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE V.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 191.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 192.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 193.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 194.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 195.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 196.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 197.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 198.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 199.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 200.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE VI.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 1er.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 201.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 202.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 203.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 204.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 205.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 206.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 207.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 208.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 209.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 210.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 210/1.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 211.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 212.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 213.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 3.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 214.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 215.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 216.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE VII.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 1er.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 217.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 218.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 219.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 220.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 221.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 222.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 223.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 224.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 225.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 226.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 227.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 228.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE VIII.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 229.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 230.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 231.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 232.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 233.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 234.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 235.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 236.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE IX.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 237.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 238.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 239.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 240.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 241.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 242.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 243.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 244.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 245.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 246.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
TITRE X.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 1er.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 247.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 248.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 249.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 250.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 251.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 252.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 253.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 254.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 255.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 256.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 257.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Chapitre 2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 258.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 258/1.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 259.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 260.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 261.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. 262.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Partie 3. - DISPOSITIONS ET FINALES.
Dispositions finales.
Art. 263.Les infractions aux dispositions du présent arrête sont punies des peines prévues par la loi sur les médicaments.
Art. 263/1.[1 § 1er. Sauf dispositions contraires, les délais sont fixés conformément au Chapitre VIII du Code judiciaire.
§ 2. Les délais exprimés en jours ouvrables comprennent tous les jours sauf le samedi, le dimanche, les jours fériés légaux et les jours de fermeture de l'Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé tels que publiés au Moniteur belge avant le 1er janvier de l'année qui suit la date de publication.]1
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(1Inséré par AR 2014-04-25/92, art. 6, 007; En vigueur : 01-07-2014)
Art. 264.Les arrêtés suivants sont abrogés :
1°) L'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, modifié par les arrêtés royaux des 6 décembre 1960, 10 février 1961, 12 juin 1962, 20 novembre 1962, 5 juin 1964, 26 août 1964, 21 février 1967, 16 octobre 1967, 12 décembre 1969, 18 décembre 1970, 21 février 1977, 12 décembre 1977, 13 janvier 1983, 1 août 1985, 29 janvier 1987, 27 juin 1988, annulé par arrêt du Conseil d'Etat du 5 mars 1992, 14 août 1989, 20 décembre 1989, 12 juin 1991, 31 décembre 1992, annulé partiellement par arrêt du Conseil d'Etat du 26 avril 1996, 7 août 1995, 15 juillet 1997, 3 mai 1999, 29 juin 1999, 17 août 1999, 5 septembre 2001, 8 novembre 2001, 27 février 2003, 2 juillet 2003, 4 mars 2004 et 30 juin 2004, en ce qui concerne les médicaments, à l'exception de l'article 48ter, inséré par l'arrêté royal du 20 décembre 1989 et modifié par les arrêtés royaux des 8 novembre 2001 et 27 février 2003, qui devient l'article 34bis de l'arrêté royal du 31 mai 1885 approuvant les nouvelles instructions pour les médecins, pour les pharmaciens et pour les droguistes, étant entendu que dans cet article les mots " des articles 48 " sont remplacés par les mots " article 105 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et à usage vétérinaire " et à l'exception de l'article 48, § 1er, alinéa 4 qui devient article 34ter de l'arrêté du 31 mai 1885 susmentionné, étant entendu que cette disposition est complétée comme suit : " Le pharmacien d'officine conserve ces déclarations du médecin pendant dix ans. ";
2°) L'arrêté royal du 19 mai 1964 relatif à la désignation des autorités scientifiques visées aux articles 6 et 7 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 1974;
3°) L'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, modifié par les arrêtés royaux des 5 août 1985, 27 janvier 1986, 16 avril 1987, 6 juillet 1987, 21 septembre 1987, 30 septembre 1987, 6 avril 1988, 27 juin 1988, 17 mars 1989, 16 février 1990, 21 mai 1991, 23 septembre 1991, 14 novembre 1991, 27 novembre 1992, 31 décembre 1992, 1er février 1996, 19 avril 1996, 13 décembre 1996, 21 octobre 1997, 19 août 1998, 23 juin 1999, 16 novembre 1999, 20 juillet 2000, 12 mars 2002, 19 juin 2002, 22 août 2002, 4 mars 2004, 2 février 2005 et 2 mars 2005, à l'exception de l'article 25, §§ 1er, 2, 3, 4, 4bis, 5, 6, 7, 8 et 9, étant entendu que le § 4, point a) est complété par l'alinéa suivant : " Cette rétribution ne s'applique pas dans le cas des modifications type IA qui sont des modifications du nom et/ou de domicile du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, du fabricant de la substance active et du fabricant du produit fini " et qu'au § 7, alinéa 1er les mots " enregistré en Belgique " sont remplacés par les mots " enregistré en Belgique soit par le Ministre ou son délégué soit par la Commission européenne " et qu'à l'alinéa 7 les mots " le Ministre " sont remplacés par les mots " le Ministre ou son délégué ", à l'exception de l'article 26, étant entendu que les mots " Inspection générale de la Pharmacie-Centre administratif-Bâtiment Vésale-1010 Bruxelles " sont remplacés par les mots " Agence fédérale des Médicaments et des Produits de santé-Place Victor Horta 40, boîte 10, 1060 Bruxelles " et à l'exception de l'article 28bis, § 3, alinéas 3 et 4;
L'article 14 de l'arrêté royal du 23 juin 1999 modifiant l'arrêté du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, reste d'application;
4°) L'arrêté royal du 12 mars 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments vétérinaires, modifié par les arrêtés royaux des 6 juillet 1987, 25 septembre 1992, 20 octobre 1994 et 7 novembre 2000;
5°) L'arrêté royal du 29 novembre 1995 portant interdiction de la délivrance de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments et contenant certaines substances pharmacologiquement actives, modifié par l'arrêté royal du 24 août 2001;
6°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la prescription de médicaments par le médecin vétérinaire;
7°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la délivrance de médicaments vétérinaires;
8°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 déterminant les conditions et modalités d'importation et de détention de certains médicaments à usage vétérinaire, modifié par les arrêtés royaux des 10 août 2005 et 2 juillet 2006;
9°) L'arrêté ministériel du (15 février 1993) relatif au contrôle et au mode de distribution de certains médicaments, modifié par l'arrêté royal du 11 juillet 2003 et l'arrêté ministériel du 19 février 2006; <Erratum, voir M.B. 19-06-2007, p. 33503>
10°) L'arrêté ministériel du 17 octobre 1995 portant exécution de l'article 20, 12° de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation.
Dispositions transitoires.
Art. 265.En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, la demande de renouvellement telle que visée à l'article 37 du Titre II de la Ire Partie et l'article 172 du Titre II de la Partie II, ne doit être introduite que 3 mois avant son échéance. Cette mesure est d'application jusqu'au 6e mois après l'entrée en vigueur du présent arrêté.
Art. 266.En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, ou pour lesquels une demande a été introduite avant le 26 mai 2006 et pour lesquels le Ministre n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, les dispositions des articles 6 et 7 du Titre II de la Ière Partie, des articles 53, §§ 2 et 3, et 55 du titre III de la Ire Partie, de l'article 147 du titre II de la Partie II et de l'article 182 du Titre III de la Partie II doivent être respectés au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté. Cependant, si une modification des termes de l'AMM concernant les dispositions des articles susmentionnés est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'articles 33, § 2, du Titre II de la Ière Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions de ces articles doit être démontrée lors de cette demande.
Art. 267.Les titulaires d'une autorisation pour des antiseptiques et des désinfectants qui ont été approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire une demande d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 1er mars 2007. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments à base d'antiseptiques et de désinfectants qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM.
Art. 268.En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date et pour lesquels aucune dérogation à la périodicité des rapports relatifs à la sécurité n'a été octroyée, les rapports périodiques relatifs à la sécurité peuvent, sauf en cas de demande du Ministre ou son délégué, continuer à être introduits selon la périodicité suivante : tous les six mois durant les deux premières années suivant l'octroi de l'AMM ou de l'enregistrement; annuellement les deux années suivantes et au moment du renouvellement.
En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui ont déjà fait l'objet d'un renouvellement avant cette date, ou qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date mais pour lesquels, suite à l'obtention par le titulaire de l'AMM ou de l'enregistrement d'une dérogation avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, le premier rapport relatif à la sécurité ne devait être introduit que lors du renouvellement, un rapport périodique relatif à la sécurité doit être introduit au plus tard trois ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, le cas échéant dans le cadre de la demande du renouvellement quinquennal.
Art. 269.Les titulaires d'une AMM ou d'un enregistrement octroyé conformément à l'article 1er de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, doivent communiquer dans les trois mois après l'entrée en vigueur du présent arrêté si le médicament est effectivement mis sur le marché.
Art. 270.Les titulaires d'une autorisation de fabrication octroyée sur base de l'article 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ainsi que les titulaires d'une telle autorisation pour laquelle le Ministre ou son délégué n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, doivent se conformer aux dispositions de l'article 80 du Titre VI de la Ière Partie et de l'article 207 du Titre VI de la Partie II en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières premières, au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté Cependant, si une modification des termes de l'AMM portant sur le changement du fabricant est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'article 33, § 2, du Titre II de la Ire Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions des articles 80 et 207 en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières première doit être démontrée lors de cette demande.
Art. 271.Les titulaires d'une autorisation de distribution en gros visée au Titre VII de la Ire Partie doivent, au plus tard [2 le 9 février 2019]2, appliquer les dispositions des articles 94, 7), et 99 du Titre VII de la Ière Partie en ce qui concerne la mention du numéro de lot dans les registres, [1 pour ce qui concerne les livraisons aux personnes autorisées à délivrer des médicaments au public]1.
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(1AR 2013-09-19/05, art. 16, 006; En vigueur : 01-01-2007)
(2AR 2019-02-03/02, art. 8, 013; En vigueur : 09-02-2019)
Art. 272.Les titulaires d'une autorisation octroyée sur base de l'article 4 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, qui distribuent aussi bien des médicaments à usage humain que des médicaments à usage vétérinaire, doivent au plus tard dans les deux ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté faire adapter cette autorisation en vue de l'application diverse des dispositions du Titre VII de la Ière Partie et du Titre VII de la Partie II.
Art. 273.L'article 122, § 1er, troisième tiret, entre en vigueur 1 an après l'entrée en vigueur du présent arrêté.
Art. 274.Les pharmaciens qui ont commencé le stage tel que prévu à l'article 12, § 1er, 3°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, peuvent, après avoir acquis l'expérience requise, être inscrits à la liste visée à l'article 84, § 1er, du Titre VI de la Ière Partie et à l'article 211, § 1er, du Titre VI de la Partie II conformément aux dispositions de ces articles.
Art. 275.[1 § 1er.]1 Les titulaires d'un enregistrement pour des médicaments traditionnels à base de plantes visés dans la Section II, Chapitre VI, Titre II de la Ière Partie, octroyé sur base de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, doivent introduire une demande d'enregistrement ou d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 30 avril 2011.
["1 \167 2. En ce qui concerne les m\233dicaments traditionnels \224 base de plantes vis\233s dans la Section II, Chapitre VI, Titre II de la I\232re Partie, qui \233taient sur le march\233 au 30 avril 2004 et pour lesquels aucun enregistrement n'a \233t\233 octroy\233 sur base de l'arr\234t\233 royal du 3 juillet 1969 relatif \224 l'enregistrement des m\233dicaments, les responsables de leur mise sur le march\233 doivent introduire une demande d'enregistrement conform\233ment \224 la loi et au pr\233sent arr\234t\233, au plus tard le 1er janvier 2010. Les m\233dicaments traditionnels \224 base de plantes vis\233s \224 l'alin\233a 1er pour lesquels une demande d'enregistrement n'est pas introduite conform\233ment \224 la loi et au pr\233sent arr\234t\233, doivent \234tre retir\233s du march\233 pour le 1er mai 2011 au plus tard. Le responsable de la mise sur le march\233 de m\233dicaments vis\233s \224 l'alin\233a 1er notifie la liste de ces m\233dicaments \224 l'Unit\233 Hom\233opathie et Phytoth\233rapie de l'AFMPS selon le format disponible aupr\232s de l'AFMPS, et pr\233cise ceux pour lesquels il a l'intention d'introduire une demande d'enregistrement conform\233ment \224 la loi et au pr\233sent arr\234t\233. Chaque modification des donn\233es notifi\233es doit \234tre communiqu\233e imm\233diatement \224 l'Unit\233 Hom\233opathie et Phytoth\233rapie de l'AFMPS. Le responsable de la mise sur le march\233 joint \224 la notification une d\233claration, dat\233e et sign\233e, dans laquelle il s'engage \224 disposer d'un syst\232me de tra\231abilit\233 ad\233quat et d'une proc\233dure de rappel des m\233dicaments traditionnels \224 base de plantes mis sur le march\233. La notification ne porte pas atteinte \224 la responsabilit\233 de droit commun du fabricant et, le cas \233ch\233ant, du responsable de la mise sur le march\233 des m\233dicaments traditionnels \224 base de plantes."°
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(1AR 2009-06-28/19, art. 1, 002; En vigueur : 24-07-2009)
Art. 276.L'exportation de médicaments visés à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie pour lesquels une déclaration a été octroyée ou demandée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, est autorisée aussi longtemps que cette déclaration octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, est valable. Pour autant que le titulaire de la déclaration déclare qu'il introduira une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, la déclaration peut être prolongée jusqu'à cette date. Pour autant qu'une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, a été introduite dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, les médicaments pour lesquels une déclaration a été octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, ou qui a été prolongée sur base du présent article peuvent être exportés jusqu'à ce qu'une décision soit prise sur la demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis.
Art. 277.Les titulaires d'une autorisation de médicaments approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire, au plus tard 1 an après l'entrée en vigueur du présent arrêté, une demande d'AMM conformément au présent arrêté. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM. Si le titulaire de l'autorisation n'a pas introduit de demande d'AMM dans le délai précité, l'autorisation octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrête royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, est retirée de plein droit. Le titulaire de l'autorisation est tenu de retirer le médicament du marché dans les six mois.
Art. 278.Les personnes agréées comme responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments sur base des articles 28sexies, § 3, et 28septies, § 3, de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, restent agréées comme personne responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments pour l'application des dispositions du Titre V de la Ire Partie et du Titre V de la Partie II.
Art. 279.Les personnes agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments sur base de l'article 15 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, restent agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments pour l'application des dispositions du Titre VI de la Ire Partie et du Titre VI de la Partie II.
Art. 280.§ 1er. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 1er et 2 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments, sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage humain, CMH, visée à l'article 122, § 1er, premier tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard.
§ 2. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 3 et 4 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage vétérinaire, CMV, visée à l'article 247 du Titre X de la Partie II jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard.
Art. 281.Les membres nommés à l'arrêté royal du 23 octobre 2001 portant nomination des membres de la Commission des Médicaments homéopathiques sont confirmés dans leur nomination comme membres de la Commission pour les médicaments homéopathiques à usage humain et à usage vétérinaire, HCM, vise à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.
Art. 282.Le président, le président suppléant et le délégué du Directeur général de la DG Médicaments nommés à arrêté royal du 27 février 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation sont confirmés dans leur nomination comme président, président suppléant et délégué de l'Administrateur général de l'AFMPS de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.
Les membres effectifs et suppléants nommés à l'arrêté ministériel du 17 mars 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, sont confirmés dans leur nomination comme membres effectifs et suppléants de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la Partie Iière jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.
Art. 283.Les jetons de présence pour les membres des Commissions visées aux articles 122 et 247 restent déterminés au taux et dans les conditions prévues en faveur des membres des Commissions permanentes du Ministère de la Santé publique et de la Famille, jusqu'à ce que les dispositions des articles 135, alinéa 1er, 3, et 257, alinéa 1er, 3, ne donnent plus lieu à une exécution.
Art. 284.Le présent arrête entre en vigueur le 1er janvier 2007.
Art. 285.Notre Ministre de la Santé publique est chargé de l'exécution du présent arrêté.
Annexe.
Art. N1.Annexe I. NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIERE D'ESSAIS DE MEDICAMENTS.
TABLE DES MATIERES.
Introduction et principes généraux.
Partie 1 : Exigences du dossier standardisé de demande d'AMM.
1. Module 1 : renseignements d'ordre administratif.
1.1. Table des matières.
1.2. Formulaire de la demande.
1.3. RCP, étiquetage et notice.
1.3.1. RCP.
1.3.2. Etiquetage et notice.
1.3.3. Maquettes et échantillons.
1.3.4. RCP déjà approuvés dans les Etats membres.
1.4. Informations concernant les experts.
1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes.
1.6. Evaluation du risque pour l'environnement.
2. Module 2 : Résumés.
2.1. Table globale des matières.
2.2. Introduction.
2.3. Résumé global de la qualité.
2.4. Résumé détaillé non-clinique.
2.5. Résumé détaillé clinique.
2.6. Résumé non-clinique.
2.7. Résumé clinique.
3. Module 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives.
3.1. Format et présentation.
3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
3.2.1. Substance(s) active(s).
3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières.
3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives.
3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives.
3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives.
3.2.1.5. Normes ou substances de référence.
3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active.
3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives.
3.2.2. Produit fini.
3.2.2.1. Description et composition du produit fini.
3.2.2.2. Développement pharmaceutique.
3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini.
3.2.2.4. Contrôle des excipients.
3.2.2.5. Contrôle du produit fini.
3.2.2.6. Normes ou substances de référence.
3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini.
3.2.2.8. Stabilité du produit fini.
4. Module 4 : Rapports non-cliniques.
4.1. Format et présentation.
4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
4.2.1. Pharmacologie.
4.2.2. Pharmacocinétique.
4.2.3. Toxicité.
5. Module 5 : Rapports d'essais cliniques.
5.1. Format et présentation.
5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
5.2.1. Rapports d'essais biopharmaceutiques.
5.2.2. Rapports d'essais relatifs à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains.
5.2.3. Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme.
5.2.4. Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme.
5.2.5. Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité.
5.2.5.1. Rapports d'essais cliniques contrôlés relatifs à l'indication invoquée.
5.2.5.2. Rapports d'essais cliniques non contrôlés, rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai et autres rapports d'essais cliniques.
5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché.
5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients.
Partie II : Dossiers d'AMM et exigences spécifiques.
1. Usage médical bien établi.
2. Médicament essentiellement similaires.
3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques.
4. Médicaments biologiques similaires.
5. Associations médicamenteuses fixes.
6. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles.
7. Demandes mixtes d'AMM.
Partie III : Médicaments particuliers.
1. Médicaments biologiques.
1.1. Médicaments dérivés du plasma.
1.2. Vaccins.
2. Radiopharmaceutiques et précurseurs.
2.1. Radiopharmaceutiques.
2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage.
3. Médicaments homéopathiques.
4. Médicaments à base de plantes.
5. Médicaments orphelins.
Partie IV : Médicaments de thérapie innovante.
1. Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques).
1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique.
1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3.
2. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques).
3. Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5.
3.1. Module 4.
3.2. Module 5.
3.2.1. Essais de pharmacologie humaine et efficacité.
3.2.2. Sécurité.
4. Déclaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation.
Art. N1.INTRODUCTION ET PRINCIPES GENERAUX.
(1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 5 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", volume 2B, avis aux demandeurs, ci-après dénommé NTA, présentation et contenu du dossier, document technique commun (DTC).
(2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules : le module 1 fournit les données administratives spécifiques communautaires, le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le module 5 fournit des rapports d'essais cliniques. Cette présentation met en oeuvre un format commun pour toutes les régions CIH Union européenne, Etats Unis d'Amérique, Japon - Conférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'AMM de produits pharmaceutiques à usage humain). Ces cinq modules sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le système de numérotation défini en détail dans le volume 2B du NTA.
(3) La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types de demandes d'AMM, indépendamment de la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de reconnaissance mutuelle, procédure décentralisée ou procédure nationale) ou du fait de savoir s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée. Cette présentation est aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc.
(4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'AMM, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices / notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments adoptées par le CHMP et publiées par l'Agence européenne, et des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées dans le NTA.
(5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies générales, et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.
(6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de l'annexe IV du présent arrêté relatif aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments de la Directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publiés par la Commission dans le NTA, volume 4.
(7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxicopharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande sont à fournir.
(8) Tous les essais cliniques réalisés dans l'Union européenne doivent se conformer aux exigences de la loi du 7 mai 2004 relative aux expérimentations sur la personne humaine/Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. Pour être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais cliniques réalisés en dehors de l'Union européenne qui concernent des médicaments destinés à être utilisés dans l'Union européenne sont conçus, mis en oeuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la loi du 7 mai 2004 susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki.
(9) Les essais (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisés conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectués sur les substances chimiques la Directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et la Directive 2004/9/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
(10) Tous les essais sur les animaux doivent être réalisés conformément à l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales à la Directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.
(11) Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance sont soumises à l'AFMPS, CBPH. Après l'octroi d'une AMM, toute modification des données du dossier est soumise à l'AFMPS ou, si d'application, à l'Agence européenne, conformément aux exigences des articles 33 à 36 du présent arrêté/Règlements (CE) N° 1084/2003 et (CE) N° 1085/2003 susmentionnés et aux exigences figurant dans le volume 9 du NTA.
La présente annexe se divise en quatre parties :
- La partie I décrit le format de la demande, le RCP, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5).
- La partie II prévoit une dérogation pour les " demandes spécifiques ", à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentiellement similaires, les associations fixes, les produits biologiques similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie essais propres).
- La partie III traite des " demandes particulières " pour les médicaments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins.
- La partie IV traite des " médicaments de thérapie innovante " et concerne les exigences spécifiques pour les médicaments de thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique), les médicaments de thérapie cellulaire d'origine tant humaine qu'animale et les médicaments de transplantation xénogénique.
Art. N2.PARTIE I. EXIGENCES DU DOSSIER STANDARDISE DE DEMANDE D'AMM.
I. MODULE 1 : RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF.
1.1. Table des matières.
Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'AMM.
1.2. Formulaire de demande.
Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage.
Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.
Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis.
Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 74 du présent arrêté, ainsi qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de tous les RCP conformément à l'article 7 du présent arrêté tels qu'approuvés par les Etats membres et une liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux renseignements administratifs.
Conformément aux indications du formulaire de demande, les demandeurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricant(s) proposé(s) pour l'AMM, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique.
1.3. RCP, étiquetage et notice.
1.3.1. RCP.
Le demandeur propose un RCP, conformément à l'article 7 du présent arrêté.
1.3.2. Etiquetage et notice.
Une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte tous les renseignements obligatoires énumérés aux articles 53 et 55 du présent arrêté concernant l'étiquetage des médicaments à usage humain et la notice.
1.3.3. Maquettes et échantillons.
Le demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné.
1.3.4. RCP déjà approuvés dans les Etats membres.
Sont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formulaire de demande, des copies de tous les RCP visés aux articles 11 et 21 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain approuvés par des Etats membres, le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée.
1.4. Informations concernant les experts.
Conformément aux dispositions de l'article 5, dernier alinéa, du présent arrêté, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les documents et les renseignements qui constituent le dossier de demande d'AMM et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non-clinique et documentation clinique). Les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation.
Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non-clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'AMM sont à fournir. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont à déclarer.
1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes.
Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe.
1.6. Evaluation du risque pour l'environnement.
Le cas échéant, les demandes d'AMM comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens de l'arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement de la Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil est traité.
L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1.
L'information est présentée conformément aux dispositions de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission en relation avec la mise en oeuvre de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée.
L'information comprend :
- une introduction;
- une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volontaire dans l'environnement de l'OM ou des OGM à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée;
- l'information requise dans les annexes II à IV de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné Directive 2001/18/CE susmentionnée, notamment les méthodes de détection et d'identification et le code unique de OM, plus toute information supplémentaire sur OM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement;
- un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée et conformément à l'annexe II de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée;
- la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne OM et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le RCP, l'étiquetage et la notice;
- des mesures appropriées pour informer le public.
Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur.
II. MODULE 2 : RESUMES.
Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'AMM, et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits à l'article 5, dernier alinéa du présent arrêté.
Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique).
L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 du NTA. Ces résumés détaillés et résumés respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous :
2.1. Table globale des matières.
Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5.
2.2. Introduction.
L'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une AMM est demandée, est fournie.
2.3. Résumé global de la qualité.
Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.
Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3.
2.4. Résume détaillé non-clinique.
Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-clinique du médicament chez l'animal/in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.
Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les essais non-cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.
Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les essais non-cliniques, les essais cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.
Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité.
Les caractéristiques du médicament démontrées par les essais non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées.
2.5. Résumé clinique détaillé.
Le résumé clinique détaillé a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'essai critique, les décisions relatives aux essais et la réalisation de ces dernières, est présentée.
Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur base des conclusions des essais cliniques. Il est exigé une interprétation de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées, ainsi qu'une évaluation de la façon dont le RCP et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques.
Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le développement et les questions restées sans solution sont expliquées.
2.6. Résumé non-clinique.
Les résultats des essais de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisés chez l'animal/in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant :
- Introduction;
- Résumé écrit de pharmacologie;
- Résumé de pharmacologie sous forme de tableau;
- Résumé écrit de pharmacocinétique;
- Résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau;
- Résumé écrit de toxicologie;
- Résumé de toxicologie sous forme de tableau.
2.7. Résumé clinique.
Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de tous les essais biopharmaceutiques, des essais cliniques de pharmacologie et des essais cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque essai.
L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant :
- Résumé des essais biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées;
- Résumé des essais de pharmacologie clinique;
- Résumé de l'efficacité clinique;
- Résumé de la sécurité clinique;
- Résumés des différents essais.
III. MODULE 3 : INFORMATION CHIMIQUE, PHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES MEDICAMENTS CONTENANT DES SUBSTANCES CHIMIQUES ET/OU BIOLOGIQUES ACTIVES.
3.1. Format et présentation.
Le plan général du module 3 se présente comme suit :
- Table des matières;
- Corps de données;
- Substance active;
Information générale :
- Nomenclature;
- Structure;
- Propriétés générales;
Fabrication :
- Fabricant(s);
- Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours;
- Contrôle des matières;
- Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires;
- Validation et/ou évaluation de procédé;
- Développement du procédé de fabrication;
Caractérisation :
- Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques;
- Impuretés;
Contrôle de la substance active :
- Spécification;
- Procédures analytiques;
- Validation de procédures analytiques;
- Analyses de lots;
- Justification de la spécification;
Normes ou substances de référence;
Système de fermeture du conditionnement;
Stabilité :
- Résumé et conclusions concernant la stabilité;
- Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité;
- Données sur la stabilité;
- Produit fini :
Description et composition du produit fini;
Développement pharmaceutique :
- Constituants du produit fini :
- Substance active;
- Excipients;
- Formulation :
- Développement de la formulation;
- Surdosages;
- Propriétés physico-chimiques et biologiques;
- Développement du procédé de fabrication;
- Système de fermeture du conditionnement;
- Attributs de la qualité microbiologique;
- Compatibilité;
Fabrication :
- Fabricant(s);
- Composition;
- Description du procédé de fabrication et des contrôles des opérations;
- Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires;
- Validation et/ou évaluation de procédé;
Contrôle des excipients :
- Spécifications;
- Procédures analytiques;
- Validation des procédures analytiques;
- Justification des spécifications;
- Excipients d'origine humaine ou animale;
- Excipients nouveaux;
Contrôle du produit fini :
- Spécification(s);
- Procédures analytiques;
- Validation des procédures analytiques;
- Analyses de lots;
- Caractérisation des impuretés;
- Justification de spécification(s);
Normes ou substances de référence;
Système de fermeture du conditionnement;
Stabilité :
- Résumé et conclusion en matière de stabilité;
- Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité;
- Données concernant la stabilité;
- Annexes :
- Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement);
- Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité;
- Excipients;
- Informations communautaires supplémentaires :
- Programme de validation des procédés pour le médicament;
- Dispositif médical;
- Certificat(s) de conformité;
- Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine (procédure EST - encéphalopathies spongiformes transmissibles;
- Références dans la littérature.
3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
(1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent, pour la ou les substances actives et pour le produit fini, toutes les informations pertinentes concernant : le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini.
(2) Il est demande deux ensembles d'informations traitant, respectivement, de la ou des substance(s) active(s) et du produit fini.
(3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des opérations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du médicament.
(4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'AFMPS. Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des essais de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographie(s) et au chapitre général ou aux chapitres généraux.
(5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant. S'agissant d'autres substances, d'autres pharmacopées ou monographies peuvent être approuvées. Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée européenne ou à une autre pharmacopée approuvée a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou d'une autre pharmacopée approuvées ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, l'AFMPS peut exiger du titulaire de l'AMM des spécifications plus appropriées. Elle en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'AMM fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographie(s) et au chapitre général ou aux chapitres généraux.
(6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans une autre pharmacopée approuvée, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée. Dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.
(7) Lorsque la substance active et/ou une matière première et une matière de départ ou un ou plusieurs excipient(s) font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est présenté dans la section pertinente du module. Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.
(8) Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active ou le demandeur est autorisé à transmettre :
(i) la description détaillée du procédé de fabrication,
(ii) le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et
(iii) la validation du procédé
dans un document séparé (partie fermée), adressé directement à l'AFMPS par le fabricant de la substance active, appelé dossier permanent de la substance active (DPSA). Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilité du médicament. Le fabricant confirme, par écrit, au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spécifications sans en informer le demandeur. Les documents et les renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification sont fournis à l'AFMPS; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concernent la partie ouverte du DPSA.
(9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants) : à chaque étape du processus de fabrication, le demandeur doit démontrer la conformité des matériels utilises avec la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne. Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant de préférence un certificat de conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament, ou bien en fournissant des données scientifiques justifiant cette conformité.
(10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.
(11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.
(12) [1 Lorsque, en application de l'article 1er, paragraphe 8, deuxième alinéa, ou de l'article 1er, paragraphe 9, deuxième alinéa, du règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil, un produit est régi par le présent arrêté, le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché contient, si ces données sont disponibles, les résultats de l'évaluation de la conformité de la partie constituant le dispositif avec les exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I dudit règlement, contenus dans la déclaration de conformité UE du fabricant ou dans le certificat délivré par un organisme notifié autorisant le fabricant à apposer le marquage CE sur le dispositif médical.
Lorsque le dossier ne contient pas les résultats de l'évaluation de la conformité visés au premier alinéa et que l'évaluation de la conformité du dispositif, s'il est utilisé séparément, requiert l'intervention d'un organisme notifié en vertu du règlement (UE) 2017/745, l'autorité exige du demandeur qu'il fournisse un avis sur la conformité de la partie constituant le dispositif avec les exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I dudit règlement, émis par un organisme notifié désigné conformément audit règlement pour le type de dispositif en question.]1
Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments suivants :
3.2.1. Substance(s) active(s).
3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières
a)Une information sur la nomenclature de la substance active, notamment la dénomination commune internationale (DCI) recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas échéant et, la dénomination chimique, est à fournir.
La formule développée, y compris la stéréochimie relative et absolue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative sont à indiquer.
Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques.
b)Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquée ou extraite.
Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toutes les substances d'origine biologique telles que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches).
Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques : les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis à l'article 51 du présent arrêté; les médicaments entrant dans le champ d'application du point 1 de l'annexe du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.
Toutes les autres substances utilisées pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau foetal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières.
3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substance(s) active(s).
a)La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence européenne est à fournir.
b)Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substance(s) active(s) sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour l'usage auquel elles sont destinées, est à fournir.
Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter.
Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.
c)Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent :
L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à documenter.
Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions, publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne.
Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.
Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées, font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices.
Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inactivation, ceci faisant l'objet d'une validation.
Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies. Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production.
Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe.
Les installations et les équipements de fabrication sont décrits.
d)Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à indiquer le cas échéant.
e)Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.
f)Une description et une discussion des changements importants apportes au processus de fabrication au cours du développement et/ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active, est à fournir.
3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives.
Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substance(s) active(s) sont à fournir.
La structure de la ou des substance(s) active(s) basée sur des méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir.
3.2.1.4. Contrôle de la ou des substance(s) active(s).
Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation, est à fournir.
Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter.
3.2.1.5. Normes ou substances de référence.
Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique de la Pharmacopée européenne est à utiliser.
3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active.
Une description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire et leurs spécifications, sont à fournir.
3.2.1.7. Stabilité de la ou des substance(s) active(s).
a)Les types d'essais réalises, les protocoles utilisés et les résultats des essais sont à exposer.
b)Les résultats détaillés des essais de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.
c)Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont fournis.
3.2.2. Produit fini.
3.2.2.1. Description et composition du produit fini.
Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de :
- la ou les substances actives;
- du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc.;
- les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade (capsules dures, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés, pastilles, etc.);
- ces indications sont complétées par tous les renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.
On entend par " termes usuels ", pour désigner les composants des médicaments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 5, § 2, 3), du présent arrêté :
- pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à une autre pharmacopée approuvée, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée;
- pour les autres produits, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes les précisions utiles;
- pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur est affecté suivant l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires/la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration et/ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires.
Pour donner la " composition quantitative " de toutes les substances actives du médicament, il est nécessaire, selon la forme pharmaceutique de préciser pour chaque substance active la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.
Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont à désigner quantitativement par leur masse global, et si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions active(s) de la molécule.
Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'AMM dans l'un des Etats membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions active(s) de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.
Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement.
Lorsque l'Organisation Mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est à utiliser. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.
3.2.2.2. Développement pharmaceutique.
Le présent chapitre est consacré à l'information sur les essais de développement réalisés pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropries pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'AMM.
Les essais décrits dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médicament et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'essais non-cliniques) et du module 5 (rapports d'essais cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché.
a)La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations, est documentée.
b)Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.
c)Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation, est à fournir.
d)Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.
e)Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.
f)La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication, ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé, sont à indiquer.
g)Le caractère approprié du conditionnement et du système de fermeture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter. Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage.
h)Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescriptions de la Pharmacopée européenne et sont à documenter en conséquence.
i)Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconstitution ou des dispositifs de concentration est à documenter.
3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini.
a)La description du mode de fabrication jointe à la demande d'AMM en vertu de l'article 5, § 2, 5) du présent arrêté est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
A cet effet, cette description comprend au minimum :
- la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspondants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants;
- en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini;
- les essais expérimentaux de validation du procédé de fabrication, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit;
- pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre;
- une composition détaillée.
Le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.
b)Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalises à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence du procédé de production sont à indiquer.
Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives).
Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.
c)Une description, une documentation et les résultats des essais de validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir.
3.2.2.4. Contrôle des excipients.
a)Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu, est à fournir.
Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences de l'arrêté du 9 octobre 1996 susmentionné/des Directives 78/25/CEE et 94/36/CE susmentionnées. En outre, les colorants répondent aux critères de pureté établis dans l'arrête royal du 14 juillet 1997 relatif aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires Directive 95/45/CE relative aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires.
b)Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à détailler. Les procédures analytiques sont à décrire et à valider.
c)Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine humaine ou animale.
S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué conformément à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions, publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne.
La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée en soumettant, de préférence, un certificat de conformité au regard de la monographie pertinente sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles de la Pharmacopée européenne, ou par la fourniture de données scientifiques démontrant cette conformité.
d)Excipients nouveaux :
Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles avec des références croisées à des données de sécurité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformément au format pour les substances actives décrit plus haut.
Il convient de présenter un document contenant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillés. Cette information suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré aux substances actives du module 3.
L'information sur l'excipient ou les excipients nouveau(x) peut être présentée comme document indépendant suivant le format décrit aux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté à AFMPS.
Une information supplémentaire sur les essais de toxicité avec l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.
Des essais cliniques sont fournis dans le module 5.
3.2.2.5. Contrôle du produit fini.
Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.
Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur en substance active ne peuvent pas dépasser + 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.
Une information détaillée sur les spécifications (dissémination et durée de conservation), la justification de leur choix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir.
3.2.2.6. Normes ou substances de référence.
Les préparations et les normes de référence utilisées pour l'essai du médicament fini sont à identifier et à décrire en détail, si elles n'ont pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active.
3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini.
Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée (avec validation) sont à inclure, le cas échéant.
Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir.
3.2.2.8. Stabilité du produit fini.
a)Les types d'essais réalisés, les protocoles utilisés et les résultats des essais sont à résumer;
b)Les résultats détaillés des essais de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format approprié; pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances;
c)Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabilité sont à fournir.
IV. MODULE 4 : RAPPORTS NON-CLINIQUES.
4.1. Format et présentation.
Le plan général du module 4 se présente comme suit :
- Table des matières;
- Rapports d'essais :
- Pharmacologie :
- - Pharmacodynamie primaire;
- - Pharmacodynamie secondaire;
- - Pharmacologie de sécurité;
- - Interactions pharmacodynamiques;
- Pharmacocinétique :
- - Méthodes analytiques et rapports de validation;
- - Absorption;
- - Distribution;
- - Métabolisme;
- - Excrétion;
- - Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques);
- - Autres essais pharmacocinétiques;
- Toxicité :
- - Toxicité par administration simple;
- - Toxicité par administration réitérée;
- Génotoxicité :
- - In vitro;
- - In vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui);
- Carcinogénicité :
- - Essais à long terme;
- - Essais à court ou moyen terme;
- - Autres essais;
- Toxicité dans la reproduction et le développement :
- - Fertilité et développement embryonnaire précoce;
- - Développement embryo-foetal;
- - Développement prénatal et postnatal;
- - Essais dans lesquels la descendance (jeunes animaux) est traitée et/ou ultérieurement évaluée;
- - Tolérance locale;
- Autres essais de toxicité :
- - Antigénicité;
- - Immunotoxicité;
- - Essais mécanistiques;
- - Dépendance;
- - Métabolites;
- - Impuretés;
- - Autres;
- Références dans la littérature.
4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
Une attention particulière est accordée au choix des éléments suivants :
1)Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en évidence :
a)les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique concerné;
b)les propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.
En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil toxicologique et thérapeutique du produit.
2)Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit; c'est la raison pour laquelle, le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.
Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants : les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence; l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo-foetale et périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substance(s) active(s) sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les essais.
3)Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.
4)Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.
4.2.1. Pharmacologie.
L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts.
- D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages reconnus et validés, in vivo et in vitro, sont utilisés. Les techniques expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont exprimés sous forme quantitative utilisant, par exemple, des courbes dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des comparaisons sont effectuées avec des données relatives à une ou des substances ayant une action thérapeutique comparable.
- D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiologiques. Ces essais sont réalisés pour des expositions dans la fourchette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de modification de réactions résultant de l'administration répétée de la substance fait l'objet d'un essai.
Pour l'interaction pharmacodynamique du médicament, les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'essai pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée.
4.2.2. Pharmacocinétique.
On entend par pharmacocinétique le sort que la substance active, et ses métabolites, subissent dans l'organisme et comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion de ces substances.
L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.
Les informations concernant la distribution et l'excrétion sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'homme.
Des essais in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage qu'elles utilisent des éléments du corps humain aux fins de comparaison avec des éléments d'origine animale (c'est-à-dire, fixation protéique, métabolisme, interaction entre médicaments).
Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'étude de la pharmacocinétique est nécessaire.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente annexe, des recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.
Le programme pharmacocinétique est conçu pour permettre une comparaison et une extrapolation entre animal et être humain.
4.2.3. Toxicité.
a)Toxicité par administration unique.
Un essai de toxicité par administration unique est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les proportions et l'état physicochimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.
L'essai de toxicité par administration unique doit être réalisé conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence européenne.
b)Toxicité par administration réitérée.
Les essais de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations réitérées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.
D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux essais : l'un à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme. La durée de ce dernier dépend des conditions d'utilisation clinique. Son but est de décrire des effets indésirables potentiels auxquels il convient de faire attention dans les essais cliniques. La durée est définie dans les lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.
c)Génotoxicité.
L'étude du pouvoir mutagène et clastogène a pour objet de révéler les changements occasionnés par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules.
Des substances mutagènes peuvent présenter un danger pour la santé, étant donné que l'exposition à un agent mutagène entraîne le risque d'induire une mutation de la ligne germinale, avec la possibilité de désordres héréditaires et le risque de mutations somatiques notamment celles aboutissant à un cancer. Ces essais sont obligatoires pour toute nouvelle substance.
d)Carcinogénicité.
Des expérimentations, de nature à révéler des effets carcinogènes, sont habituellement exigées :
1. Ces essais sont réalisés pour tout médicament dont l'utilisation clinique prévue porte sur une période substantielle de la vie d'un patient, soit de façon continue soit de façon répétée par intermittence.
2. Ces essais sont recommandés pour certains médicaments si leur potentiel carcinogène suscite des préoccupations, par exemple à propos d'un produit de la même classe ou de structure comparable ou à propos d'indices relevés dans des essais de toxicité par administration réitérée.
3. Des essais avec des composés dont la génotoxicité est sans équivoque ne sont pas nécessaires, car ils sont présumés être des carcinogènes transespèces impliquant un risque pour l'homme. Si un tel médicament est destiné à être administré de façon chronique à des patients, une étude chronique peut être nécessaire pour détecter des effets tumorigènes précoces.
e)Toxicité embryo/foetale et périnatale.
La recherche d'une atteinte éventuelle à la fonction de reproduction male ou femelle et d'effets dommageables sur la descendance est réalisée au moyen d'essais appropriés.
Ces essais comprennent des études de l'effet sur la fonction de reproduction mâle ou femelle à l'âge adulte, des études des effets toxiques et tératogènes à tous les stades de développement, depuis la conception à la maturité sexuelle ainsi que des effets latents lorsque le médicament étudié a été administré à la femelle au cours de la grossesse.
La non réalisation de ces essais doit être justifiée de façon adéquate.
En fonction de l'utilisation indiquée pour le médicament, des essais supplémentaires traitant le développement lors de l'administration du médicament pour la descendance peuvent se justifier.
En règle générale, des essais de toxicité embryo/foetale seront effectués sur deux espèces mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur. Des essais péri- et postnatales seront effectués dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude.
Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'essai de toxicité par administration réitérée.
L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte dans la détermination du concept de l'essai.
f)Tolérance locale.
Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physicochimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques.
Les essais de tolérance locale sont réalisés au moment où la préparation est en développement pour l'usage humain, en utilisant le véhicule et/ou les excipients dans le traitement du ou des groupes de contrôle. Les substances de contrôle positif/référence sont incluses au besoin.
La conception des essais de tolérance locale (choix de l'espèce, durée, fréquence et voie d'administration, doses) dépend du problème à étudier et des conditions proposées d'administration dans l'utilisation en clinique. La réversibilité des lésions locales est réalisée lorsqu'elle est pertinente.
Les essais chez l'animal peuvent être remplacés par des essais in vitro validés pour autant que les résultats des essais sont de qualité et d'utilité comparables aux fins de l'évaluation de sécurité.
Pour les substances chimiques appliquées sur la peau et les muqueuses (dermiques, rectales, vaginales) le potentiel de sensibilisation est évalué dans au moins un des systèmes d'essai actuellement disponible (la concentration de cochon d'Inde ou la concentration du ganglion lymphatique local).
V. MODULE 5 : RAPPORTS D'ESSAIS CLINIQUES.
5.1. Format et présentation.
Le plan général du module 5 se présente comme suit :
- Table des matières des rapports d'essais cliniques;
- Liste de toutes les essais cliniques sous forme de tableau;
- Rapports d'essais cliniques;
- Rapports d'essais biopharmaceutiques;
- Rapports d'essais de biodisponibilité;
- Rapports d'essais comparatifs de biodisponibilité et de bioéquivalence;
- Rapports d'essais de corrélation in vitro - in vivo;
- Rapports de méthodes de bioanalyse et d'analyse;
- Rapports d'essais en matière de pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains;
- Rapports d'essais sur la fixation protéique dans le plasma;
- Rapports d'essais de métabolisme hépatique et d'interaction;
- Rapports d'essais utilisant d'autres biomatériaux humains;
- Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme;
- Rapports d'essais de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des sujets sains;
- Rapport d'essais de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des patients;
- Rapports d'essais de pharmacocinétique de facteurs intrinsèques;
- Rapports d'essais de pharmacocinétique de facteurs extrinsèques;
- Rapports d'essais de pharmacocinétique de la population;
- Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme;
- Rapports d'essais de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sains;
- Rapports d'essais de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des patients;
- Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité;
- Rapports d'essais cliniques contrôlée pertinents pour l'indication invoquée;
- Rapports d'essais cliniques non contrôlés;
- Rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai, y compris des analyses intégrées formelles, des méta-analyses et des analyses relais;
- Autres rapports d'essais;
- Rapports sur l'expérience après mise sur le marché;
- Références dans la littérature;
5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants :
a)Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 5, § 2, 10) du présent arrêté doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur le fait de savoir si le médicament répond aux critères d'octroi d'une AMM. C'est pourquoi, il est exigé, en premier lieu, que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, qu'ils soient favorables ou défavorables.
b)Les essais cliniques doivent être toujours précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions du module 4 de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des essais pharmacologiques et toxicologiques et le demandeur doit, de ce fait, lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur, comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'animal et les résultats d'essais cliniques antérieurs, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets sont fournis sur demande. Pour des matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.
c)Les titulaires d'AMM doivent prendre des dispositions pour que les documents essentiels des essais cliniques (notamment les cahiers d'observation) autres que les dossiers médicaux des sujets, soient conservés par les propriétaires des données :
- pendant au moins quinze ans après la fin ou l'interruption de l'essai,
- ou pendant au moins deux ans après la délivrance de l'autorisation la plus récente de mise sur le marché dans l'Union européenne et, lorsqu'il n'y a pas de demandes déposées ou en projet de mise sur le marché dans l'Union européenne,
- pendant au moins deux ans après l'interruption officielle du développement clinique du médicament expérimental.
Les dossiers médicaux des sujets devraient être conservés conformément à la législation applicable et aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le lieu d'exercice médical le permet.
Les documents peuvent néanmoins être conservés pendant une période plus longue si cela est imposé par les exigences réglementaires applicables ou par un accord avec le promoteur. Il incombe au promoteur d'informer l'hôpital, l'institution ou le lieu de l'exercice médical de la date à partir de laquelle ces documents n'ont plus besoin d'être conservés.
Le promoteur ou un autre propriétaire des données conserve toute autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cette documentation comporte : le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et/ou le placebo utilisé; les procédures opératoires standards; tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en oeuvre; la brochure de l'investigateur; le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai; le rapport final; le ou les certificats d'audit, si disponibles; le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant, pendant cinq années après que le médicament n'est plus autorisé.
En plus des essais réalisés au sein de l'Union européenne, le titulaire de l'AMM prend toutes dispositions supplémentaires pour archiver la documentation conformément aux dispositions de la loi du 7 mai 2004 susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée et des lignes directrices détaillées de mise en oeuvre.
Tout changement de propriété des données doit être documenté.
Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées.
d)Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif :
- le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament expérimental utilisé;
- le ou les certificats d'audit, si disponibles;
- la liste du ou des investigateurs, chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres et activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé et présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai;
- le rapport final signé par l'investigateur et pour les essais multicentriques par tous les investigateurs ou l'investigateur (principal) coordonnateur.
e)Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Toutefois, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.
L'investigateur doit, dans ses conclusions sur l'essai, se prononcer sur la sécurité du produit dans des conditions normales d'emploi, sa tolérance, son efficacité avec toutes précisions utiles sur les indications et les contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement ainsi que les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur un essai multicentrique, l'investigateur principal dans ses conclusions, doit se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.
f)Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai en indiquant :
1)le nombre de patients traités, avec répartition par sexe;
2)la sélection et la répartition par âge des groupes de patients faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;
3)le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;
4)lorsque des essais contrôlés sont réalisés dans les conditions précitées, si le groupe expérimental de contrôle :
- n'a été soumis à aucune thérapeutique;
- a reçu un placebo;
- a reçu un médicament dont l'effet est connu;
- a reçu un traitement autre que médicamenteux;
5)la fréquence des effets indésirables constatés;
6)des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières, par exemple les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes ou en période d'activité génitale, où dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;
7)des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats au regard de ces paramètres;
8)une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité.
g)En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur :
1)les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage des patients par rapport au médicament;
2)les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante;
3)les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;
4)les décès qui se sont produits au cours de l'essai ou dans la période de suivi.
h)Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier la sécurité et l'efficacité de cette association.
i)Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouveaux essais précliniques, toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisés et analysés en conséquence.
j)Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations réitérées, ainsi que sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.
5.2.1. Rapports d'essais biopharmaceutiques.
Des rapports d'essais de biodisponibilité, des rapports d'essais comparatives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'essai de corrélation in vitro et in vivo, et les méthodes d'analyse et de bioanalyse sont fournis.
En outre, il est procédé au besoin à des essais de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 6bis de la loi sur les médicaments.
5.2.2. Rapports d'essais relatifs à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains.
Aux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de médicaments.
A cet égard, il est fourni des rapports de l'essai de la fixation protéique dans le plasma, des essais de l'interaction du métabolisme hépatique et des substances actives et des essais utilisant d'autres biomatériaux humains.
5.2.3. Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme.
a)Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites :
- absorption (vitesse et intensité),
- distribution,
- métabolisme,
- excrétion.
Il est décrit les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, en particulier pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les essais précliniques.
En plus des essais pharmacocinétiques standards multi-échantillons, des analyses pharmacocinétiques de population reposant sur un échantillonnage clairsemé au cours d'essais cliniques peuvent aussi traiter des questions concernant les contributions de facteurs intrinsèques et extrinsèques à la variabilité de la relation dose-réaction pharmacocinétique. Des rapports d'essais pharmacocinétiques et de tolérance initiale chez des sujets sains et chez des patients, des rapports d'essais pharmacocinétiques destinés à évaluer les effets de facteurs intrinsèques et extrinsèques, ainsi que des rapports d'essais pharmacocinétiques de la population sont fournis.
b)Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.
Les interactions pharmacocinétiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.
5.2.4. Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme.
a)L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée y compris :
- la relation dose-effet et son évolution avec le temps,
- la justification de la posologie et des conditions d'administration,
- le mode d'action, si possible.
L'action pharmacodynamique non corrélée à l'efficacité doit être décrite.
La démonstration des effets pharmacodynamiques chez l'homme n'est en soit pas suffisante pour justifier les conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.
b)Si le médicament doit normalement être administré en concomitance avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence une modification éventuelle de l'action pharmacologique.
Les interactions pharmacodynamiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.
5.2.5. Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité.
5.2.5.1. Rapports d'essais cliniques contrôlés relatifs à l'indication invoquée.
D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés si possible, randomisés et le cas échéant par opposition à un placebo et par opposition à un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe de contrôle peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthiques et du domaine thérapeutique; ainsi, il peut, dans certains cas, être plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celle d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue plutôt qu'à l'effet d'un placebo.
1)Dans toute la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, des mesures doivent être prises pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double aveugle.
2)Le protocole de l'essai doit comprendre une description complète des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de patients participants à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique.
Les mesures prises pour éviter le biais, en particulier les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours a un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.
Les données de sécurité sont passées en revue en prenant en compte les lignes directrices publiées par la Commission, eu égard en particulier aux événements se traduisant par des changements de dose ou la nécessité d'un traitement concomitant, des événements indésirables graves, des événements se traduisant par le retrait, et des décès. Tous patients ou groupes de patients à risque accru sont identifiés et une attention particulière est accordée aux patients potentiellement vulnérables qui peuvent être présents en petit nombre, par exemple les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées fragiles, les personnes avec des anomalies graves du métabolisme ou d'excrétion, etc. L'implication de l'évaluation de sécurité pour les utilisations éventuelles du médicament est décrite.
5.2.5.2. Rapports d'essais cliniques non contrôlés, rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai et autres rapports d'essais cliniques.
Ces rapports sont fournis.
5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché.
Si le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations relatives aux réactions indésirables du médicament concerné et de médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays.
5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients.
Lorsqu'ils sont soumis conformément à la ligne directrice pertinente publiée par l'Agence, les cahiers d'observation et les listes de données des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les rapports d'essais cliniques et indexés par essai.
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(1AR 2021-04-28/04, art. 13, 014; En vigueur : 26-05-2021)
Art. N3.PARTIE II. - DOSSIERS D'AMM ET EXIGENCES SPECIFIQUES.
Certains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les exigences du dossier de demande d'AMM établies dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées.
Pour tenir compte de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appropriée et adaptée du dossier.
I. USAGE MEDICAL BIEN ETABLI.
Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un " usage médical bien établi " visé à l'article 6bis, § 2 de la loi sur les médicaments et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent.
Le demandeur soumet les modules 1, 2 et 3 décrits dans la partie I de la présente annexe.
Pour les modules 4 et 5, une bibliographie scientifique détaillée traite des caractéristiques non-cliniques et cliniques.
Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage médical bien établi :
a)Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament est bien établi sont :
- la durée d'utilisation d'une substance,
- les aspects quantitatifs de l'usage de la substance,
- le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (reflété dans la littérature scientifique publiée) et
- la cohérence des évaluations scientifiques.
En conséquence, des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament dans l'Union européenne.
b)La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité et doit comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée, en tenant compte des études de précommercialisation et de post commercialisation et à la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents, tant favorables que défavorables doivent être communiqués. Pour ce qui concerne les dispositions relatives à " l'usage médical bien établi ", il est en particulier nécessaire que les " références bibliographiques " à d'autres sources d'éléments (études postérieures à la commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit si une demande explique et justifie de façon satisfaisante l'utilisation de ces sources d'information.
c)Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité et/ou l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines études.
d)Les résumés détaillés non-cliniques et/ou cliniques doivent expliquer la pertinence de toutes données soumises qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'AMM à été faite en dépit des différences existantes.
e)L'expérience post commerciale recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.
II. MEDICAMENTS ESSENTIELLEMENT SIMILAIRES.
a)Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 4 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments (informed consent) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour autant que le demandeur a obtenu le consentement du titulaire de l'AMM originelle de faire des références croisées au contenu de ses modules 4 et 5.
b)Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 1er de la loi sur les médicaments (génériques) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe et les données démontrant la biodisponibilité et la bioéquivalence avec le médicament originel à condition que ce dernier ne soit pas un médicament biologique (voir à la partie II.4 Médicaments biologiques similaires).
Pour ces produits, les résumés détaillés non-cliniques/cliniques se concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants :
- les motifs pour invoquer la similarité essentielle;
- un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destine à être mis sur le marché ainsi qu'une évaluation de ces impuretés;
- une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du fait que des études n'ont pas été réalisées au titre de la ligne directrice sur " L'étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence ";
- une mise à jour de la littérature publiée concernant la substance et la demande présente. L'annotation, à cette fin, d'articles publiés dans des revues avec " comité de lecture par des pairs " peut être acceptée;
- chaque caractéristique invoquée dans le RCP qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médicament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non-cliniques/cliniques et démontrée par la littérature publiée et/ou des études supplémentaires;
- s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer les preuves de l'équivalence des propriétés de sécurité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être fournies par le demandeur lorsqu'il invoque la similarité essentielle.
III. DONNEES SUPPLEMENTAIRES EXIGEES DANS DES SITUATIONS SPECIFIQUES.
Lorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d'origine associé à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu s'ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l'efficacité de démontrer la preuve que sur base de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie et/ou de la toxicité des différents sels, esters ou dérivés de cette substance active, qu'ils sont effectivement sûr et/ou efficace. Si ce n'est pas démontré dans ces cas, cette association est à considérer comme une nouvelle substance active.
Lorsqu'un médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou présenté sous une forme pharmaceutique différente ou qu'il doit être administré par des voies différentes ou avec un dosage différent ou avec une posologie différente, il y lieu de fournir les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques appropriés et/ou des essais cliniques.
IV. MEDICAMENTS BIOLOGIQUES SIMILAIRES.
Les dispositions de l'article 6bis, § 1er, de la loi sur les médicaments peuvent ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information exigée dans le cas des produits essentiellement similaires (génériques) ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique doivent être fournies.
Lorsqu'un médicament biologique tel que défini dans la partie I, paragraphe 3.2 de la présente annexe qui se réfère au médicament d'origine ayant obtenu une AMM dans l'Union européenne, fait l'objet d'une demande d'AMM de la part d'un demandeur indépendant après l'expiration de la période de protection des données, la démarche suivante s'applique.
- L'information à fournir ne se limite pas aux modules 1, 2 et 3 (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétés par des données de bioéquivalence et de biodisponibilité. Le type et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres données non cliniques et cliniques appropriées) sont déterminés au cas par cas.
- En raison de la diversité des médicaments biologiques, l'AFMPS définit la nécessité d'études identifiées prévues dans les modules 4 et 5 en prenant en compte la caractéristique spécifique de chaque médicament pris séparément.
Les principes généraux à appliquer sont traites dans une ligne directrice prenant en compte les caractéristiques du médicament biologique concerné publiée par l'Agence européenne. Au cas où le médicament autorisé à l'origine a plus d'une indication, l'efficacité et la sécurité du médicament revendiquées comme étant similaires doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées.
V. ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES FIXES.
Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 3, de la loi sur les médicaments concernent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médicamenteuse fixe.
Pour ces demandes, un dossier complet (modules 1 à 5) est à fournir pour l'association médicamenteuse fixe. Le cas échéant, il y a lieu de fournir l'information concernant les sites de fabrication et l'évaluation de sécurité des agents adventices. Les informations concernant les substances actives individuelles font partie d'un dossier unique de demande d'AMM.
VI. DOCUMENTATION POUR DES DEMANDES D'AUTORISATION DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES.
Lorsque, conformément à l'article 6, §1bis, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'emploi car :
- les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets, ou
- l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets, ou
- des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements, l'AMM peut alors être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques.
Ces obligations spécifiques peuvent comprendre les suivantes :
- le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par l'AFMPS, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque,
- le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée,
- la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.
VII. DEMANDES MIXTES D'AMM.
On entend par demandes mixtes d'AMM des dossiers de demande d'AMM où le module 4 et/ou 5 consiste en une association de rapports d'essais non-cliniques et/ou cliniques limitées réalisés par le demandeur et de références bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la structure décrite dans la partie I de la présente annexe. L'AFMPS accepte le format proposé présenté par le demandeur au cas par cas.
Art. N4.PARTIE III : MEDICAMENTS PARTICULIERS.
La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés de par leur nature particulière.
I. MEDICAMENTS BIOLOGIQUES.
1.1. Médicaments dérivés du plasma.
Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans " L'information relative aux matières de départ et aux matières premières " concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/plasma humains.
a)Principes.
Aux fins de la présente annexe :
- On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation autonome qui est distincte du dossier d'AMM et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain utilisé comme matière de départ et/ou matière première pour la fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, composants de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans l'arrêté du 18 mars 1999 susmentionné/Directive 2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humains;
- Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma;
- Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence européenne ou à l'AFMPS par le demandeur d'AMM ou le titulaire de l'AMM. Lorsque le demandeur de l'AMM ou le titulaire de l'AMM est différent du titulaire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de l'AMM afin d'être soumis à l'autorité compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titulaire de l'AMM assume la responsabilité du médicament.
- L'AFMPS qui procède à l'évaluation de l'AMM attend que l'Agence européenne délivre le certificat avant de prendre une décision sur la demande.
- Tout dossier de demande d'AMM contenant un composant dérivé du plasma humain fait référence au Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisé comme matière de départ/première.
b)Contenu.
Conformément aux dispositions de l'article 51 du présent arrête/Directive 2002/98/CE du parlement européen et du Conseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain et des composants sanguins, et modifiant la Directive 2001/83/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des informations sur le plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier :
1)Origine du plasma :
(i) Information sur les centres ou les établissements ou la collecte de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur les maladies infectieuses transmissibles par le sang;
(ii) Information sur les centres ou établissements où le contrôle des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris leur statut à égard de l'inspection et de l'agrément;
(iii) Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/plasma;
(iv) Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma jusqu'aux produits finis et inversement.
2)Qualité et sécurité du plasma :
(i) Conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne;
(ii) Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détection d'agents infectieux, y compris l'information sur les méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés;
(iii) Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anticoagulants utilisées;
(iv) Conditions de conservation et de transport du plasma;
(v) Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éventuelle des lots de plasma;
(vi) Caractérisation du mélange de plasma.
3)Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les conditions de leur interaction et les spécifications convenues.
En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médicaments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide, que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'obtenir une AMM, y compris les médicaments visés à la loi du 7 mai 2004 susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée.
c)Evaluation et certification.
- Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le demandeur de l'AMM soumet un dossier complet à l'AFMPS, auquel est joint un Dossier Permanent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un.
- Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne.
- Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau annuellement.
- Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'évaluation établie par le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné. Les conditions d'évaluation de ces modifications sont établies par ce Règlement
- Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier, deuxième, troisième et quatrième tirets, l'AFMPS qui accordera ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s).
- Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/plasma dont l'AMM est limitée à la Belgique, l'évaluation scientifique et technique dudit Dossier Permanent du Plasma est réalisée par l'AFMPS.
1.2. Vaccins.
Pour les vaccins et par dérogation aux dispositions du module 3 portant sur " les substances actives ", les exigences suivantes s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.
Le dossier de demande d'AMM d'un vaccin autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui est une substance active de ce vaccin.
a)Principes.
Aux fins de la présente annexe :
- On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'AMM d'un vaccin, qui contient toute l'information pertinente de nature biologique, pharmaceutique et chimique concernant chacune des substances actives composant ce médicament La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire d'AMM.
- Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vaccinants présents dans un vaccin.
- Un vaccin combiné contient au moins deux antigènes vaccinants distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infectieuses.
- Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vaccinant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse.
b)Contenu.
Le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informations suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3 concernant les " données de qualité " définies dans la partie I de la présente annexe :
Substance active :
1. Information générale, concernant notamment le respect de la ou des monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne;
2. Information sur la fabrication de la substance active : cette rubrique doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les équipements;
3. Caractérisation de la substance active;
4. Contrôle de qualité de la substance active;
5. Normes ou substances de référence;
6. Système de fermeture du conditionnement de la substance active;
7. Stabilité de la substance active.
c)Evaluation et certification.
- Pour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à l'AFMPS un dossier de demande d'AMM complet comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. L'Agence européenne procède à une évaluation technique et scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute l'Union européenne.
- Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indépendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigènes vaccinants entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans l'Union européenne.
- Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour un vaccin autorise dans l'Union européenne font l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne conformément à la procédure établie dans le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné. En cas d'évaluation positive, l'Agence européenne délivre un certificat de conformité à la législation communautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne.
- Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant correspond uniquement à un vaccin qui fait l'objet d'une AMM qui n'a pas été/ne sera pas délivrée conformément à une procédure communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modifications ultérieures est alors réalisée par l'AFMPS qui a traitée la demande d'AMM ou qui a accordée l'AMM.
- Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier, deuxième et troisième tirets, la DG M qui a traité ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s) concerné(s).
II. RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRECURSEURS.
2.1. Radiopharmaceutiques.
Aux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 51 du présent arrêté fournissent un dossier complet où figurent les détails spécifiques suivants :
Module 3.
a)Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite.
Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation sont discutées.
Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés comme des substances actives.
b)Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent être indiqués.
c)Les matières premières comprennent les matières constituant la cible d'irradiation.
d)Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs relations à la biodistribution sont indiquées.
e)La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont précisées.
f)Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour les radionucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats de générateurs, les essais sur les radionucléides père et sur les autres composants du générateur sont fournis.
g)La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.
h)Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spécifications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la qualité du radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tous les composés nécessaires pour le radiomarquage sont identifiés et testés.
i)La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides, la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits marqués. En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité au cours de leur utilisation doit être documentée.
Module 4.
Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée.
Module 5.
Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés détaillés cliniques.
2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage.
Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'environnement aux radiations.
En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie :
Module 3.
Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'AMM de précurseurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas échéant.
Module 4.
Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des essais réalisées conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par l'arrêté du 6 mars 2002 susmentionné/Directives 2004/10/CE et 2004/9/CE susmentionnées sont fournies, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.
Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées comme nécessaires dans ce cas particulier.
L'information relative à la toxicité chimique du nucléide " froid " et sa biodistribution est présentée.
Module 5.
Les informations cliniques dégagées des essais cliniques sur le précurseur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage.
Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses pertinentes sont présentées.
III. MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES.
La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article 1er, 5) de la loi sur les médicaments.
Module 3.
Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 40 du présent arrêté pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visées à l'article 38 du présent arrêté et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à l'article 41 du présent arrêté avec les modifications suivantes.
a)Terminologie.
Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'enregistrement doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharmacopée officielle d'un Etat membre. Le cas échéant, le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque Etat membre sont à fournir.
b)Contrôle des matières de départ.
Les renseignements et les documents concernant les matières de départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.
Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon complète.
Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un Etat membre.
c)Essais de contrôle sur le produit fini.
Les exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée par le demandeur.
L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.
d)Essais de stabilité.
La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.
Module 4.
Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'AMM simplifié des médicaments homéopathiques visés à l'article 38 du présent arrêté, avec les spécifications suivantes.
Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justifier, par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécurité peut être soutenue même en l'absence de certaines essais.
IV. MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES.
Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifiques suivants.
Module 3.
Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte.
Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants sont à examiner :
1)Substances végétales et préparations à base de plantes.
Aux fins de la présente annexe, les termes " substances végétales et préparations à base de plante " sont considérées comme équivalents aux termes " drogues végétales et préparations à base de drogues végétales " définis dans la Pharmacopée européenne.
Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.
Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le ratio substance à base de plantes/préparation à base de plante, le(s) solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.
Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle s'applique, la forme physique, la description des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire, masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse moléculaire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.
Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes sont indiqués, le cas échéant.
Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.
Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la substance végétale, des informations pour décrire de façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.
Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la préparation à base de plantes, des informations pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.
Concernant le développement du procédé de fabrication, un bref résumé décrivant le développement de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est à fournir, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas contenues comme substances actives dans le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.
Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique, macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique si nécessaire sont à fournir.
Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si nécessaire, sont à fournir.
Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.
Les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.
Concernant la validation des procédures analytiques, une information de la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.
Une justification des spécifications de la substance végétales et de la préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Une information des normes de référence ou des matières de référence utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Lorsque la substance végétale ou la préparation à base de plantes fait l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.
2)Médicaments à base de plantes.
Concernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un bref résumé décrivant le développement du médicament à base de plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.
Art. N5.[1 PARTIE IV. - MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE
1. INTRODUCTION
Les demandes d'autorisation de mise sur le marché relatives aux médicaments de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1, point a), du Règlement (CE) n° 1394/2007, doivent respecter les exigences de format (modules 1, 2, 3, 4 et 5), visées dans la partie I de la présente annexe.
Il convient d'appliquer les exigences techniques relatives aux modules 3, 4 et 5 concernant les médicaments biologiques, telles qu'elles sont exposées dans la partie I de la présente annexe. Les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie innovante visés aux chapitres 3, 4 et 5 de la présente partie montrent comment les exigences de la partie I s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. En outre, le cas échéant et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, d'autres exigences ont été définies.
En raison de la nature spécifique des médicaments de thérapie innovante, une approche fondée sur les risques peut être appliquée afin de déterminer la nature des données cliniques, non cliniques et la qualité à inclure dans la demande d'autorisation de mise sur le marché, conformément aux lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments, visées au point 4 de la section "Introduction et principes généraux".
L'analyse de risque peut porter sur l'ensemble du développement. Au nombre des facteurs de risque qui peuvent être étudiés figurent : l'origine des cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), la capacité à proliférer et/ou à se différencier et à induire une réponse immunitaire, le niveau de manipulation cellulaire, la combinaison de cellules avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la nature des médicaments de thérapie génique, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, la capacité d'intégration des séquences d'acide nucléique ou des gènes dans le génome, la fonctionnalité à long terme, le risque d'oncogénicité et le mode d'administration ou d'utilisation.
Les données cliniques et non cliniques pertinentes ainsi que l'expérience acquise avec d'autres médicaments de thérapie innovante de même type peuvent également être examinées dans le cadre de l'analyse de risque.
Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe doit être justifié sur le plan scientifique dans le module 2 de la demande. L'analyse de risque décrite ci-dessus sera également jointe et décrite dans le module 2, le cas échéant. Dans ce cas, la méthodologie suivie, la nature des risques identifiés et leurs répercussions sur le programme de développement et d'évaluation au regard de l'approche fondée sur l'analyse de risque doivent être précisées. Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe résultant de l'analyse de risque doit être décrit.
2. DEFINITIONS
Aux fins de la présente annexe, outre les définitions figurant au Règlement (CE) n° 1394/2007 du Conseil, les définitions énoncées aux points 2.1. et 2.2 s'appliquent.
2.1. Médicaments de thérapie génique
Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes :
a)il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d'ajouter ou de supprimer une séquence génétique;
b)son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d'acide nucléique recombinant qu'il contient ou au produit de l'expression génétique de cette séquence.
Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique.
2.2. Médicament de thérapie cellulaire somatique
Par "médicament de thérapie cellulaire somatique", on entend un médicament biologique qui présente les caractéristiques suivantes :
a)contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l'objet d'une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l'usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur;
b)est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l'action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.
Pour les besoins du point a), les manipulations visées à l'annexe Ire du règlement CE n° 1394/2007, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles.
3. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 3
3.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante
Il convient de fournir la description du système que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché entend établir et maintenir afin d'assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu'il peut contenir, depuis leur origine jusqu'à l'hôpital, l'institution ou le cabinet de médical où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.
Le système de traçabilité doit être complémentaire et compatible avec les exigences établies dans ou en vertu de la loi du 19 décembre 2008 relative à l'obtention et l'utilisation de matériel corporel humain destiné à des applications médicales humaines ou à des fins de recherche scientifique, en ce qui concerne les tissus et cellules humains autres que les cellules sanguines, et dans ou en vertu de la loi du 5 juillet 1994 relative au sang et aux dérivés du sang d'origine humaine, en ce qui concerne les cellules sanguines humaines.
3.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique
3.2.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ
3.2.1.1. Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d'acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés
Le médicament (produit fini) se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.
La substance active se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs mico-organismes ou virus génétiquement modifiés.
3.2.1.2. Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiées
Le médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.
La substance active se compose de cellules génétiquement modifiées par l'un des produits visés au point 3.2.1.1 ci-dessus.
3.2.1.3. Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c'est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d'empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d'empaquetage.
3.2.1.4. Dans le cas des produits se composant de plasmides, de vecteurs non viraux et d'un ou de plusieurs micro-organismes génétiquement modifiés autres que des virus ou des vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants utilisés pour générer la cellule productrice, c'est-à-dire le plasmide, la bactérie hôte et la banque primaire de cellules microbiennes génétiquement modifiées.
3.2.1.5. Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c'est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les principes des bonnes pratiques en matière de fabrication s'appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur.
3.2.2. Exigences spécifiques
Outre les exigences visées aux points 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent :
a)des informations doivent être fournies sur l'ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l'absence éventuelle d'étapes de purification;
b)en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l'analyse de la séquence, l'atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale;
c)les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les chapitres pertinents du dossier, et en particulier les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;
d)dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de vie du produit;
e)en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu'avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées.
Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire (voir le point 3.3) doivent s'appliquer.
3.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire
3.3.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ
Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée.
La substance active se compose de cellules et/ou tissus ayant fait l'objet d'opérations d'ingénierie.
Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules et/ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d'origine biologique.
Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières.
3.3.2. Exigences spécifiques
Outre les exigences visées au point 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent :
3.3.2.1. Matières de départ
a)Des données résumées doivent être fournies sur le don, l'obtention et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ, conformément aux dispositions de la loi du 19 décembre 2008 susmentionnée. Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée.
b)Si des populations de cellules allogéniques sont regroupées, les stratégies de mélange et les mesures destinées à assurer leur traçabilité doivent être décrites.
c)La variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus humains ou animaux doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, du développement de contrôles ainsi que lors de la définition des spécifications et de la stabilité.
d)Dans le cas de produits xénogéniques à base de cellules, des données sur la provenance des animaux (notamment leur origine géographique, l'élevage, l'âge), les critères d'acceptation spécifiques, les mesures permettant de prévenir et de suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, la détection d'agents infectieux chez les animaux, y compris les virus et micro-organismes transmis verticalement, et des éléments sur la qualité des installations animales doivent être fournis.
e)Dans le cas des produits à base de cellules d'animaux génétiquement modifiés, les caractéristiques spécifiques des cellules liées à la modification génétique doivent être décrites. Une description détaillée de la méthode de création et de la caractérisation de l'animal transgénique doit être fournie.
f)En ce qui concerne la modification génétique des cellules, les exigences techniques visées au point 3.2 s'appliquent.
g)Les systèmes d'essais de toutes substances additionnelles (supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules ou autres composants) qui sont associées à des cellules modifiées dont elles font partie intégrante doivent être décrits et justifiés.
h)En ce qui concerne les supports, les matrices et les dispositifs qui relèvent de la définition du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif, les données requises en vertu du point 3.4 pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies.
3.3.2.2. Procédé de fabrication
a)Le procédé de fabrication doit être validé afin d'assurer la reproductibilité des lots et du procédé, l'intégrité fonctionnelle des cellules tout au long de la fabrication et du transport jusqu'au moment de l'application ou de l'administration et un état de différenciation approprié.
b)Si les cellules sont cultivées directement sur ou dans une matrice, un support ou un dispositif, des données doivent être fournies sur la validation du procédé de culture des cellules en ce qui concerne la croissance des cellules, la fonction et l'intégrité de la combinaison.
3.3.2.3. Caractérisation et stratégie de contrôle
a)Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d'identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l'usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée.
b)Des informations qualitatives et quantitatives, si possible, doivent être fournies sur les impuretés liées au produit et au procédé, de même que sur toute substance susceptible d'introduire des produits de dégradation durant la production. Le niveau d'identification et de quantification des impuretés doit être justifié.
c)Si certains tests de libération ne peuvent pas être effectués sur la substance active ou le produit fini, mais uniquement sur des produits intermédiaires clés et/ou dans le cadre des contrôles réalisés au cours du procédé, il y a lieu de le justifier.
d)Lorsque des molécules biologiquement actives (telles que des facteurs de croissance, des cytokines) sont présentes en tant que composants du produit à base de cellules, leur impact et leur interaction avec d'autres composants de la substance active doivent être caractérisés.
e)Lorsqu'une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l'état de différenciation, l'organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, de la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules. Si nécessaire, des études non cliniques doivent compléter la caractérisation physico-chimique.
3.3.2.4. Excipients
En ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu'elles figurent dans la partie I de la présente annexe, s'appliquent, à moins que des données n'existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients.
3.3.2.5. Etude de développement
Dans la description du programme de développement, il convient de donner des précisions sur le choix des matières et des procédés. En particulier, l'intégrité de la population de cellules, telle qu'elle figure dans la formulation finale, doit être décrite en détail.
3.3.2.6. Matériels de référence
Une substance de référence, pertinente et spécifique à la substance active et/ou au produit fini, doit être documentée et caractérisée.
3.4. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs
3.4.1. Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu'ils sont visés à l'article 7 du Règlement (CE) n° 1394/2007
Une description des caractéristiques physiques et de la performance du produit ainsi qu'une description des méthodes de conception du produit doivent être fournies.
L'interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules et/ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites.
3.4.2. Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1er, point d), du Règlement (CE) n° 1394/2007
En ce qui concerne la partie tissulaire ou cellulaire du médicament combiné de thérapie innovante, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie cellulaire somatique et aux produits d'ingénierie tissulaire, exposées au point 3.3, s'appliquent et, dans le cas des cellules génétiquement modifiées, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, exposées au point 3.2, s'appliquent.
Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l'application ou de l'administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini.
Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médicaux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent :
a)des informations relatives au choix et à la fonction prévue du dispositif médical ou du dispositif médical implantable et la démonstration de la compatibilité du dispositif avec d'autres composants du produit;
b)des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux, ou des éléments attestant la conformité du dispositif implantable actif aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 15 juillet 1997 relatif aux dispositifs médicaux implantables actifs;
c)le cas échéant, des éléments attestant la conformité du dispositif médical ou du dispositif médical implantable aux exigences ESB/EST visées dans l'arrêté royal du 18 mars 1999 susmentionné;
d)si possible, les résultats de toute évaluation du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif réalisée par un organisme notifié conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés.
A la demande de l'autorité compétente chargée d'examiner la demande, l'organisme notifié qui a réalisé l'évaluation visée au point d) ci-dessus doit fournir toute donnée concernant les résultats de l'évaluation conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés. Au nombre de ces résultats figurent les données et les documents figurant dans la demande concernée d'évaluation de la conformité, le cas échéant, en vue de l'évaluation de l'ensemble du médicament combiné de thérapie innovante.
4. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 4
4.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante
Les exigences visées dans la partie I, module 4, de la présente annexe sur les essais pharmacologiques et toxicologiques de produits médicaux ne sont pas toujours appropriées en raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie innovante. Les exigences techniques des points 4.1, 4.2 et 4.3 ci-dessous montrent comment les exigences de la partie I de la présente annexe s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. Le cas échéant, et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, des exigences supplémentaires ont été définies.
La logique justifiant le développement non clinique et les critères appliqués pour choisir les espèces et modèles pertinents (in vitro et in vivo) doivent être exposés et justifiés dans le résumé détaillé non clinique. Le ou les modèles animaux choisis peuvent englober des animaux immunocompromis, "knockout", humanisés ou transgéniques. L'usage de modèles homologues (cellules de souris analysées sur des souris) ou des modèles imitant des maladies doivent être envisagés, notamment dans la perspective d'études d'immunogénicité et d'immunotoxicité.
Outre des données répondant aux exigences de la partie I, des éléments doivent être fournis sur la sécurité, l'adéquation et la biocompatibilité de l'ensemble des composants structurels (tels que les matrices, les supports et les dispositifs) et de toute substance additionnelle (comme les produits cellulaires, les biomolécules, les biomatériaux et les substances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte.
4.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique
Afin de déterminer l'étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte.
4.2.1. Pharmacologie
a)Des études in vitro et in vivo supportant l'usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d'acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu'elle remplit la fonction souhaitée (niveau d'expression et activité fonctionnelle). La durée d'expression de la séquence d'acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués.
b)Sélectivité vis-à-vis d'une cible : lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d'activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies.
4.2.2. Pharmacocinétique :
a)Les études de biodistribution doivent comporter des recherches sur la persistance, l'élimination et la mobilisation. Des études de biodistribution doivent en outre porter sur le risque de transmission à la lignée germinale.
b)Des études sur la dissémination et le risque de transmission à des tiers doivent être effectuées au même titre que l'évaluation du risque environnemental, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande sur la base du type de produit concerné.
4.2.3. Toxicologie :
a)La toxicité du médicament (produit fini) de thérapie génique doit être évaluée. En outre, en fonction du type de produit, des essais individuels de la substance active et des excipients doivent être envisagés; l'effet in vivo des produits liés à la séquence d'acide nucléique exprimée et qui ne sont pas destinés à la fonction physiologique doit être évalué.
b)Des études de toxicité par administration unique peuvent être combinées avec des études de sécurité pharmacologique et pharmacocinétique, notamment pour étudier la persistance.
c)Des études de toxicité par administration réitérée doivent être fournies lorsque des dosages multiples sont prévus. Le mode et le schéma d'administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Dans les cas où un dosage unique peut résulter en une fonctionnalité prolongée de la séquence d'acide nucléique chez des personnes, des études de toxicité répétée doivent être envisagées. La durée des études peut être supérieure à celle des études de toxicité types, selon la persistance du médicament de thérapie génique et les risques potentiels anticipés. Une justification de la durée doit être fournie.
d)La génotoxicité doit être étudiée. Toutefois, des études de génotoxicité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur.
e)La carcinogénicité doit être étudiée. Des études de carcinogénicité types sur toute la durée de vie de rongeurs ne sont pas requises. Toutefois, en fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/in vitro pertinents.
f)Toxicité pour la reproduction et le développement : des études concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies. Des études de toxicité embryofoetale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germinale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.
g)Etudes de toxicité additionnelles
- Etudes d'intégration : des études d'intégration doivent être fournies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l'absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d'acide nucléique n'entrent pas dans le noyau de la cellule. En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l'intégration, des études d'intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de transmission à la lignée germinale.
- Immunogénicité et immunotoxicité : les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.
4.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l'ingénierie tissulaire
4.3.1. Pharmacologie
a)Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept. L'interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée.
b)La quantité de produit nécessaire pour obtenir l'effet désiré/la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d'administration de la dose doivent être déterminées.
c)Des études pharmacologiques secondaires doivent être prises en compte pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l'effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d'ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, étant donné que des molécules biologiquement actives autres que la ou les protéines présentant un intérêt peuvent être sécrétées ou que la ou les protéines d'intérêt peuvent avoir des sites cibles non souhaités.
4.3.2. Pharmacocinétique
a)Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion ne sont pas requises. Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longévité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.
b)En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d'expression de ces molécules doivent être étudiés.
4.3.3. Toxicologie
a)La toxicité du produit fini doit être évaluée. Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des substances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération.
b)La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération. Une justification de la durée doit être fournie.
c)Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit.
d)Les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.
e)Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées.
5. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 5
5.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante
5.1.1. Les exigences spécifiques du présent chapitre de la partie IV s'ajoutent à celles du module 5 de la partie I de la présente annexe.
5.1.2. Lorsque l'application clinique de médicaments de thérapie innovante nécessite une thérapie spécifique concomitante et fait intervenir des interventions chirurgicales, la procédure thérapeutique dans son ensemble doit être étudiée et décrite. Des données sur la standardisation et l'optimisation de ces procédures au cours du développement clinique doivent être fournies. Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d'interventions chirurgicales en vue de l'application, l'implantation ou l'administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l'efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies. Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, administrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d'utilisation, d'application, d'implantation ou d'administration de ces produits doit être indiqué.
5.1.3. Etant donné que le procédé de fabrication de médicaments de thérapie innovante peut changer au cours du développement clinique, en raison de la nature de ces médicaments, des études supplémentaires destinées à démontrer leur comparabilité peuvent être requises.
5.1.4. Durant la phase de développement clinique, les risques résultant de la présence d'agents infectieux potentiels ou de l'utilisation de matières d'origine animales, ainsi que les mesures prises pour réduire ces risques doivent être pris en compte.
5.1.5. Le choix de la dose et le schéma d'administration doivent être fixés dans le cadre d'études de recherche de dose.
5.1.6. L'efficacité des indications envisagées doit être attestée par les résultats pertinents d'études cliniques utilisant des critères d'évaluation principaux cliniquement pertinents pour l'usage prévu. Dans certaines conditions cliniques, des éléments démontrant l'efficacité à long terme peuvent être requis. La stratégie d'évaluation de l'efficacité à long terme doit être précisée.
5.1.7 Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l'efficacité doit être incluse dans le plan de gestion du risque.
5.1.8. En ce qui concerne les médicaments combinés de thérapie innovante, les études sur la sécurité et l'efficacité doivent être conçues et réalisées pour l'ensemble du produit combiné.
5.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique
5.2.1. Etudes pharmacocinétiques chez l'homme
Les études pharmacocinétiques humaines doivent porter sur les aspects suivants :
a)études de dissémination pour déterminer l'élimination des médicaments de thérapie génique;
b)études de biodistribution;
c)études pharmacocinétiques du médicament et des fractions actives d'expression du gène (par exemple, protéines exprimées ou signatures génomiques).
5.2.2. Etudes pharmacodynamiques chez l'homme
Les études pharmacodynamiques humaines doivent porter sur l'expression et la fonction de la séquence d'acide nucléique après administration du médicament de thérapie génique.
5.2.3. Etudes de sécurité
Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants :
a)l'émergence d'un vecteur compétent pour la réplication;
b)l'émergence de nouvelles souches;
c)le réarrangement de séquences génomiques existantes;
d)la prolifération néoplasique due à la mutagénèse insertionnelle.
5.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique
5.3.1. Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies
En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies, le profil pharmacocinétique (en particulier la distribution, la durée et la quantité d'expression) de ces molécules doit être examiné, si possible.
5.3.2. Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire somatique
La biodistribution, la persistance et la greffe à long terme de composantes du médicament de thérapie cellulaire somatique doivent être prises en compte durant le développement clinique.
5.3.3. Etudes de sécurité
Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants :
a)la distribution et la greffe après administration;
b)la greffe ectopique;
c)la transformation oncogénique et le caractère constant par rapport à la lignée cellulaire/tissulaire.
5.4. Exigences spécifiques concernant les produits de l'ingénierie tissulaire
5.4.1 Etudes pharmacocinétiques
Lorsque les études pharmacocinétiques conventionnelles ne sont pas pertinentes pour des produits d'ingénierie tissulaire, la biodistribution, la persistance et la dégradation des composants du produit d'ingénierie tissulaire doivent être prises en compte durant le développement clinique.
5.4.2. Etudes pharmacodynamiques
Les études pharmacodynamiques doivent être conçues en fonction des spécificités des produits d'ingénierie tissulaire et adaptées à ces spécificités. Des éléments attestant la validité du concept et la cinétique du produit permettant d'obtenir la régénération, la réparation ou le remplacement souhaités doivent être fournis. Des marqueurs pharmacodynamiques adéquats, se rapportant aux fonctions et à la structure visée, doivent être pris en compte.
5.4.3. Etudes de sécurité
Le point 5.3.3 s'applique.]1
----------
(1AR 2010-03-16/08, art. 21, 004; En vigueur : 01-04-2010)
Art. N2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. N1.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. N2.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. N3.
<Abrogé par AR 2024-09-01/10, art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>
Art. N3.
<Abrogé par AR 2013-05-28/02, art. 21, 005; En vigueur : 20-06-2013>
Art. N4.Annexe IV. Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments.
I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ier et la Partie II du présent arrêté.
II. Conformité avec les bonnes pratiques de fabrication.
1. Le fabricant s'assure que les opérations de fabrication sont réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à l'autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique également aux médicaments destines uniquement à l'exportation.
2. Pour les médicaments importés à partir de pays tiers, l'importateur s'assure que les médicaments ont été fabriqués conformément à des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication établies par la Communauté européenne.
,En outre, un importateur de médicaments s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés.
III. Respect de l'AMM.
1. Le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication de médicaments soumis à une AMM sont réalisées conformément à l'information comprise dans l'AMM.
2. Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques.
Si une modification du dossier d'AMM est nécessaire, la demande de modification est soumise à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre.
IV. Système d'assurance de la qualité.
Le fabricant établit et met en oeuvre un système efficace d'assurance de la qualité pharmaceutique, qui implique la participation active de la direction et du personnel des différents services concernés.
V. Personnel.
1. Le fabricant dispose, sur chaque site de fabrication, d'un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications requises pour atteindre l'objectif d'assurance de la qualité pharmaceutique.
2. Les obligations des membres du personnel de direction et d'encadrement, y compris des personnes qualifiées, responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques de fabrication, sont définies avec précision dans des descriptions des tâches. Les relations hiérarchiques entre ces personnes sont définies dans un organigramme. Les organigrammes et les descriptions des tâches sont approuves suivant les procédures internes du fabricant.
3. Le personnel visé au paragraphe 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.
4. Le personnel reçoit initialement puis de façon répétée une formation, dont l'efficacité est vérifiée, couvrant en particulier les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de fabrication.
5. De programmes d'hygiène adaptes aux activités sont établis et observés. Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.
VI. Locaux et équipements.
1. Les locaux et les équipements de fabrication sont implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations auxquelles ils sont destinés.
2. Les locaux et les équipements de fabrication sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination croisée et, en règle générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.
3. Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication qui sont décisives pour la qualité des produits sont soumis à des contrôles appropriées.
VII. Documentation.
1. Tout fabricant met en place et maintient un système de documentation sur la base des spécifications, des formules de fabrication, des instructions de fabrication et de conditionnement, des procédures et des protocoles couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqué.
Les documents relatifs à un lot d'un médicament sont conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après l'attestation visée soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté si ce délai est plus long.
2. Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant doit d'abord valider les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée. Les données conservées de cette façon sont facilement restituées de façon lisible et transmises sur demande à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées par des méthodes telles que la réalisation de copies de secours et le transfert sur un autre système de mémorisation de façon à ce qu'elles ne risquent pas d'être perdues ou endommagées, et une piste de vérification est tenue à jour.
VIII. Production.
1. Les différentes opérations de production sont réalisées conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies.
2. Des mesures appropriées à caractère technique et/ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions.
3. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication d'un médicament est validée. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.
IX. Contrôle de la qualité.
1. Le fabricant établit et maintient un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.
Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements nécessaires pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières de base, des matériaux d'emballage et aux essais des produits intermédiaires et finis.
2. Le recours à des laboratoires externes peut être autorisé conformément au point IX du présent annexe et conformément soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté.
3. Au cours du contrôle final du produit fini avant sa libération en vue de sa livraison ou de sa distribution, le système de contrôle de la qualité prend en compte, en plus des résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués pendant le processus, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ces spécifications, y compris l'emballage final.
4. Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés au moins un an après la date de péremption.
Des échantillons des matières premières, autres que des solvants, des gaz et de l'eau, utilisés dans le processus de fabrication sont conservés pendant au moins deux années après la libération du produit. Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont conservés à la disposition de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre.
D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre pour l'échantillonnage et la conservation de certaines matières premières et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.
X. Contrat d'entreprise.
1. Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication, qui est réalisée sous contrat, fait l'objet d'un contrat écrit.
2. Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie et notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant et la façon dont la personne qualifiée responsable de la certification de chaque lot doit exercer ses responsabilités.
3. Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans y avoir été autorisé par écrit par le donneur d'ordre.
4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumet aux inspections de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre en vertu soit de l'article 82 de la Partie Ier soit de l'article 209 de la Partie II du présent arrêté.
XI. Réclamations, rappel de produits et levée d'insu d'urgence.
1. Le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment les médicaments présents dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut est enregistrée et étudiée par le fabricant. Le fabricant informe l'AFMPS ou les autorités compétentes d'un autre Etat membre de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de la livraison et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.
2. Tout rappel est effectué conformément aux exigences visées à l'article 6, § 1quater, alinéa 7, à l'article 7, à l'article 8 ou à l'article 8bis de la loi sur les médicaments.
XII. Auto-inspection.
Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d'assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctrices nécessaires. Il est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure correctrice prise ultérieurement.
Art. N4.
["1 Annexe IV. Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des m\233dicaments. I. Cette annexe est d'application aux m\233dicaments vis\233s \224 la Partie Ire et \224 la Partie II du pr\233sent arr\234t\233. II. Dans cette annexe, l'on entend par \" fabricant \" : toute personne se livrant \224 des activit\233s pour lesquelles l'autorisation vis\233e \224 l'article 12bis, \167 1er, alin\233as 1er et 5, de la loi sur les m\233dicament est exig\233e. III. Conformit\233 aux bonnes pratiques de fabrication. 1. Le fabricant r\233alise les op\233rations de fabrication conform\233ment aux bonnes pratiques de fabrication et \224 leur autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique \233galement aux m\233dicaments uniquement destin\233s \224 l'exportation. 2. Pour les m\233dicaments import\233s de pays tiers, l'importateur s'assure qu'ils ont \233t\233 fabriqu\233s selon des normes au moins \233quivalentes aux normes de bonnes pratiques de fabrication \233tablies dans l'Union et par des fabricants d\251ment autoris\233s. IV. Respect de l'AMM. 1. Les fabricants r\233alisent toutes les op\233rations de fabrication ou d'importation de m\233dicaments soumis \224 une autorisation de mise sur le march\233 conform\233ment aux informations fournies dans la demande d'AMM. 2. Le fabricant r\233vise r\233guli\232rement ses m\233thodes de fabrication \224 la lumi\232re des progr\232s scientifiques et techniques. Si une modification du dossier d'AMM est n\233cessaire, la demande de modification est soumise aux autorit\233s comp\233tentes des Etats membres qui ont octroy\233 l'AMM ou \224 l'EMA, conform\233ment \224 l'article 4, \167 1er, du r\232glement (CE) n\176 726/2004. V. Syst\232me de qualit\233 pharmaceutique. Le fabricant \233tablit, applique et entretient un syst\232me de qualit\233 pharmaceutique efficace, impliquant la participation active de la direction et du personnel des diff\233rents services. VI. Personnel. 1. Le fabricant est tenu d'avoir \224 sa disposition, sur chaque site de fabrication ou d'importation, un personnel en nombre suffisant et poss\233dant les comp\233tences et les qualifications appropri\233es pour atteindre l'objectif du syst\232me de qualit\233 pharmaceutique. 2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes d'encadrement, y compris les personnes qualifi\233es vis\233es soit \224 l'article 84 soit \224 l'article 211 du pr\233sent arr\234t\233, qui sont charg\233s de l'instauration et de l'application des bonnes pratiques de fabrication, sont d\233finies dans leurs descriptions de t\226ches. Les relations hi\233rarchiques de ces personnes sont d\233finies dans un organigramme. L'organigramme et les descriptions de t\226ches sont approuv\233s suivant les proc\233dures internes du fabricant. 3. Le personnel vis\233 au point 2 est investi de l'autorit\233 n\233cessaire pour exercer correctement ses responsabilit\233s. 4. Le personnel re\231oit initialement, puis de fa\231on r\233p\233t\233e, une formation dont l'efficacit\233 est v\233rifi\233e, portant en particulier sur les aspects th\233oriques et pratiques du concept d'assurance de la qualit\233 et les bonnes pratiques de fabrication. 5. Des programmes d'hygi\232ne adapt\233s aux activit\233s \224 ex\233cuter sont \233tablis et observ\233s. Ils comportent, en particulier, des proc\233dures relatives \224 la sant\233, \224 l'hygi\232ne et \224 l'habillement du personnel. VII. Locaux et \233quipements. 1. En ce qui concerne les locaux et les \233quipements de fabrication, le fabricant est tenu de veiller \224 ce qu'ils soient implant\233s, con\231us, construits, adapt\233s et entretenus en fonction des op\233rations auxquelles ils sont destin\233s. 2. Les locaux et les \233quipements de fabrication sont dispos\233s, con\231us et exploit\233s de mani\232re \224 r\233duire \224 un minimum le risque d'erreur et \224 permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour \233viter toute contamination, contamination crois\233e et, de mani\232re g\233n\233rale, tout effet nocif sur la qualit\233 du produit. 3. Les locaux et les \233quipements destin\233s \224 \234tre utilis\233s pour des op\233rations de fabrication ou d'importation d\233cisives pour la qualit\233 des produits sont soumis \224 une qualification et \224 une validation appropri\233es. VIII. Documentation. 1. Le fabricant est tenu de mettre en place et d'entretenir un syst\232me de documentation constitu\233 des sp\233cifications, des formules de fabrication, des consignes de traitement et d'emballage, des proc\233dures et des registres ayant trait aux diff\233rentes op\233rations de fabrication effectu\233es. Le syst\232me de documentation assure la qualit\233 et l'int\233grit\233 des donn\233es. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus \224 jour. Le fabricant dispose de proc\233dures pr\233\233tablies relatives aux op\233rations et aux conditions g\233n\233rales de fabrication ainsi que de documents sp\233cifiques \224 la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqu\233. Le fabricant est tenu de conserver la documentation relative \224 un lot pendant au moins un an apr\232s la date de p\233remption du lot ou au moins cinq ans apr\232s l'attestation vis\233e soit \224 l'article 86 soit \224 l'article 213 du pr\233sent arr\234t\233, si ce d\233lai est plus long. 2. Lorsque l'usage de documents \233crits est remplac\233 par des syst\232mes de traitement \233lectroniques, photographiques ou autres, le fabricant est tenu de valider au pr\233alable les syst\232mes en prouvant que les donn\233es seront correctement conserv\233es pendant la p\233riode de conservation pr\233vue. Les donn\233es conserv\233es de cette fa\231on doivent pouvoir \234tre facilement restitu\233es sous une forme lisible et transmises \224 l'AFMPS et aux autorit\233s comp\233tentes des autres Etats membres sur demande. Les donn\233es m\233moris\233es sur support \233lectronique sont prot\233g\233es des risques d'acc\232s non autoris\233, de perte et d'endommagement par des techniques de copies, de sauvegarde et de transfert sur un autre syst\232me de m\233morisation, et des pistes de v\233rification sont tenues \224 jour. IX. Production. 1. Les fabricants r\233alisent les diff\233rentes op\233rations de production conform\233ment \224 des instructions et proc\233dures pr\233\233tablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Le fabricant pr\233voit des moyens ad\233quats et suffisants pour la r\233alisation des contr\244les en cours de fabrication. Tous les \233carts dans le proc\233d\233 et tous les d\233fauts dans le produit sont document\233s et font l'objet d'investigations approfondies. 2. Les fabricants sont tenus de prendre des mesures techniques et organisationnelles appropri\233es pour \233viter les contaminations crois\233es et les m\233langes. 3. Tout nouveau proc\233d\233 de fabrication d'un m\233dicament ou toute modification importante d'un proc\233d\233 de fabrication existant est valid\233. Les phases critiques des proc\233d\233s de fabrication sont r\233guli\232rement revalid\233es. X. Contr\244le de la qualit\233. 1. Le fabricant est tenu d'\233tablir et d'entretenir un syst\232me de contr\244le de la qualit\233 plac\233 sous l'autorit\233 d'une personne poss\233dant les qualifications requises et ind\233pendante de la production. Cette personne a \224 sa disposition ou peut acc\233der \224 un ou plusieurs laboratoires de contr\244le de la qualit\233 poss\233dant les effectifs et les \233quipements appropri\233s pour proc\233der \224 l'examen et aux essais n\233cessaires des mati\232res premi\232res, des mat\233riaux d'emballage, ainsi qu'aux essais des produits interm\233diaires et des m\233dicaments finis. 2. Dans le cas des m\233dicaments, y compris ceux import\233s de pays tiers, le recours \224 des laboratoires sous contrat est possible s'il a \233t\233 autoris\233 conform\233ment au point X de la pr\233sente annexe et conform\233ment soit \224 l'article 12, alin\233a 2, soit \224 l'article 152, alin\233a 2, du pr\233sent arr\234t\233. 3. Au cours du contr\244le final du m\233dicament fini avant sa lib\233ration en vue de sa vente ou de sa distribution, le syst\232me de contr\244le de la qualit\233 prend en compte, outre les r\233sultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les r\233sultats des contr\244les effectu\233s en cours de fabrication, l'examen des documents de fabrication et la conformit\233 du produit \224 ses sp\233cifications, y compris le conditionnement final. 4. Des \233chantillons de chaque lot de m\233dicaments finis sont conserv\233s pendant au moins un an apr\232s la date de p\233remption. Des \233chantillons des mati\232res premi\232res, autres que les solvants, les gaz et l'eau, utilis\233es dans le proc\233d\233 de fabrication sont conserv\233s pendant au moins deux ans apr\232s la lib\233ration du produit. Cette p\233riode peut \234tre raccourcie si la p\233riode de stabilit\233 de la mati\232re, indiqu\233e dans la sp\233cification correspondante, est plus courte. Tous ces \233chantillons sont gard\233s \224 la disposition de l'AFMPS et des autorit\233s comp\233tentes des autres Etats membres. D'autres conditions peuvent \234tre d\233finies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorit\233s comp\233tentes d'un autre Etat membre, pour l'\233chantillonnage et la conservation des mati\232res premi\232res et de certains produits fabriqu\233s individuellement ou en petites quantit\233s, ou lorsque leur stockage pourrait poser des probl\232mes particuliers. XI. Op\233rations externalis\233es. 1. Toute op\233ration de fabrication ou d'importation, ou li\233e \224 la fabrication ou \224 l'importation, qui est externalis\233e fait l'objet d'un contrat \233crit. 2. Le contrat d\233finit clairement les obligations de chaque partie, notamment les bonnes pratiques de fabrication \224 suivre par le contractant, ainsi que la fa\231on dont la personne qualifi\233e vis\233e soit \224 l'article 84 soit \224 l'article 211 du pr\233sent arr\234t\233, responsable de la certification de chaque lot, doit exercer ses responsabilit\233s. 3. Un contractant ne sous-traite pas lui-m\234me tout ou partie du travail qui lui a \233t\233 confi\233 en vertu du contrat sans l'autorisation \233crite du donneur d'ordre. 4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication applicables aux op\233rations concern\233es qui sont \233tablis dans l'Union et se soumet aux inspections des autorit\233s comp\233tentes, en vertu soit de l'article 82 soit de l'article 209 du pr\233sent arr\234t\233. XII. R\233clamations et rappel de produits. 1. Le fabricant met en oeuvre un syst\232me d'enregistrement et de traitement des r\233clamations ainsi qu'un syst\232me efficace pour rappeler rapidement et \224 tout moment des m\233dicaments entr\233s dans le circuit de distribution. Toute r\233clamation concernant un d\233faut doit \234tre enregistr\233e et examin\233e par le fabricant. Le fabricant est tenu d'informer l'autorit\233 comp\233tente et, le cas \233ch\233ant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le march\233 de tout d\233faut qui pourrait entra\238ner un rappel de m\233dicament ou une restriction anormale de l'offre et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination. 2. Tout rappel est effectu\233 conform\233ment aux exigences pr\233vues soit \224 l'article 113 soit \224 l'article 238 du pr\233sent arr\234t\233. XIII. Auto-inspection 1. Le fabricant est tenu de proc\233der \224 des auto-inspections r\233p\233t\233es dans le cadre du syst\232me de qualit\233 pharmaceutique en vue de contr\244ler l'application et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives et/ou actions pr\233ventives n\233cessaires. Il est tenu un registre de ces auto-inspections et de toute mesure corrective prise en cons\233quence."°
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(1AR 2018-06-27/13, art. 6, 011; En vigueur : six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014)
Art. N4.
["1 Annexe IVbis. Cadre de syst\232mes qualit\233 pour les services d'inspection BPF 1. Introduction 1.1 L'un des principaux objectifs du groupe de travail des inspecteurs des bonnes pratiques de fabrication (BPF) et des bonnes pratiques de distribution (BPD) est d'\233tablir et d'entretenir un syst\232me de reconnaissance mutuelle des inspections nationales eu \233gard \224 la fabrication et, le cas \233ch\233ant, \224 la distribution en gros de m\233dicaments et une collaboration administrative entre les Etats membres (EM) et l'Espace \233conomique europ\233en (EEE). Les exigences g\233n\233rales des services d'inspection pharmaceutiques nationaux consistent \224 remplir les exigences de la l\233gislation nationale et des directives europ\233ennes pertinentes pour les pays de l'EEE. Les obligations sp\233cifiques des inspections figurant dans la l\233gislation nationale et les directives europ\233ennes doivent \234tre int\233gr\233es dans les syst\232mes qualit\233 du service d'inspection national. 1.2 Ce document souligne les exigences du syst\232me qualit\233 pour les services d'inspection pharmaceutiques BPF. Le but est que chaque service d'inspection pharmaceutique BPF utilise ce document comme base pour \233laborer et mettre en oeuvre son syst\232me qualit\233 et pour pr\233parer le manuel de qualit\233. En plus de fournir une base pour l'auto\233valuation et un document de r\233f\233rence qui sera utilis\233 par des \233valuateurs externes, le fait d'\233tablir et d'entretenir un syst\232me qualit\233 efficace cr\233era de la confiance au sein des services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et entre ces derniers en ce qui concerne l'\233valuation de la conformit\233 aux bonnes pratiques de fabrication et/ou aux bonnes pratiques de distribution en gros. 1.3 Les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux, la Commission europ\233enne (CE), l'Agence europ\233enne des m\233dicaments (EMA) et le Sch\233ma de coop\233ration dans le domaine de l'inspection pharmaceutique (PIC/S) doivent coop\233rer entre eux pour \233changer leurs exp\233riences en mati\232re d'entretien et d'exploitation des syst\232mes qualit\233 et pour le d\233veloppement ult\233rieur de ce document. 1.4 De mani\232re volontaire uniquement, ce document pourrait \234tre utile \224 des (autres) services d'inspection \233valuant la conformit\233 aux GXP, ou pour l'inspection des pharmacies. 1.5 Dans l'\233laboration de ce texte, le groupe de travail a \233t\233 conseill\233 par : EN ISO/IEC 17020 :2005 Crit\232res g\233n\233raux pour le fonctionnement des diff\233rents types d'organismes proc\233dant \224 l'inspection; EN ISO/IEC 17023 :2006 Exigences g\233n\233rales relatives aux organismes g\233rant l'\233valuation et la certification/enregistrement des syst\232mes qualit\233; ISO 9001-2000 Syst\232mes de management de la qualit\233 - Exigences; ISO 9004-2000 Syst\232mes de management de la qualit\233 - Lignes directrices pour l'am\233lioration des performances; ISO 19011 :2002 Lignes directrices pour l'audit des syst\232mes de management de la qualit\233 et/ou de management environnemental; PI 002-1 :2000 Recommandations sur les exigences du syst\232me qualit\233 relatives aux services d'inspection pharmaceutiques; Compilation des proc\233dures communautaires de collaboration administrative et d'harmonisation des inspections (r\233vis\233e en mai 2001); Proc\233dures de 1998 du s\233minaire PIC-PIC/S sur les syst\232mes qualit\233 pour les services d'inspection pharmaceutiques. 2. Objet 2.1 L'objet premier d'un syst\232me qualit\233 est d'assurer le maintien de normes de qualit\233 ad\233quates. L'objectif de l'adoption d'une norme commune pour les exigences du syst\232me qualit\233 est d'assurer la coh\233rence des normes d'inspection entre les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et, par cons\233quent, de faciliter la reconnaissance mutuelle de ces services d'inspection . Cette norme devrait faciliter la mise en oeuvre du programme europ\233en d'audit conjoint et du programme conjoint de r\233\233valuation du PIC/S. 2.2 Chaque service d'inspection BPF national devrait utiliser le pr\233sent document comme base pour \233laborer son propre syst\232me qualit\233, de sorte que les activit\233s d'inspection au sein de chaque service d'inspection soient r\233alis\233es conform\233ment \224 un syst\232me compatible avec ceux des autres Etats membres. 3. Port\233e 3.1 Ce document pr\233cise les exigences du syst\232me qualit\233 applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concern\233s par les bonnes pratiques de fabrication. 3.2 Lorsque la l\233gislation nationale exige que les inspections relatives \224 la distribution en gros soient effectu\233es par le service national d'inspection pharmaceutique BPF, ce document pr\233cise les exigences du syst\232me qualit\233 applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concern\233s par les bonnes pratiques de distribution en gros des m\233dicaments. 3.3 Le syst\232me qualit\233 devrait inclure toutes les activit\233s entrant dans le processus d'inspection. 4. D\233finitions 4.1 Syst\232me qualit\233 : La somme de tout ce qui est n\233cessaire \224 la mise en oeuvre d'une politique de l'organisation en mati\232re de qualit\233 et \224 la r\233alisation des objectifs de qualit\233. Cela comprend la structure, les responsabilit\233s, les proc\233dures, les syst\232mes, les processus et les ressources de l'organisation. Ces \233l\233ments seront g\233n\233ralement trait\233s dans diff\233rents types de documents tels que le manuel de qualit\233 et des proc\233dures et modus operandi document\233s. 4.2 Qualit\233 : L'ensemble des caract\233ristiques d'une entit\233 qui portent sur sa capacit\233 \224 satisfaire les besoins exprim\233s et implicites. 4.3 Service d'inspection pharmaceutique : L'organisme national charg\233 de coordonner et de r\233aliser les inspections BPF, y compris les inspections de fabricants et/ou de distributeurs en gros de m\233dicaments. Le cas \233ch\233ant, cela pourrait comprendre la prise de d\233cisions relatives \224 la d\233livrance ou au retrait d'autorisations d'\233tablissement ou d'autorisations pour leurs activit\233s, ainsi qu'\224 la d\233livrance ou au retrait de certificats BPF, avec la dispense de conseils et la gestion des d\233fauts de qualit\233 suspect\233s. 4.4 Autorisation : Aux fins du pr\233sent document, une autorisation est d\233finie comme une autorisation de fabriquer ou de distribuer des m\233dicaments. 5. Manuel de qualit\233 5.1 Le service d'inspection pharmaceutique est tenu d'\233laborer et de tenir \224 jour un manuel de qualit\233 traitant des \233l\233ments d\233crits dans le pr\233sent document. Il revient \224 chaque service d'inspection pharmaceutique de d\233cider du format et du style de son manuel de qualit\233, lequel doit toutefois comprendre les proc\233dures du syst\232me qualit\233 qui d\233finissent les activit\233s de l'inspection et les dispositions prises pour entretenir le syst\232me qualit\233, ou faire r\233f\233rence auxdites proc\233dures. Les r\233f\233rences utilis\233es pour le r\233diger (par exemple les normes ISO ou EN) doivent \233galement \234tre cit\233es. 6. Structure administrative 6.1 La structure, la composition et le fonctionnement du service d'inspection pharmaceutique BPF doivent lui permettre de remplir ses objectifs en mati\232re de gestion de la qualit\233 et de rester impartiale 6.2 Le personnel du service d'inspection, y compris le personnel sous-traitant et les experts, doit \234tre \224 l'abri de toute pression commerciale, financi\232re ou autre susceptible d'influencer son jugement ou d'entraver sa libert\233 d'action. Le service d'inspection pharmaceutique veille \224 ce que les personnes ou organisations externes \224 l'organisation de l'inspection ne puissent pas influer sur le r\233sultat des inspections. Le syst\232me li\233 \224 l'obtention de redevances ne devrait pas influencer abusivement la proc\233dure d'inspection. Il convient de d\233finir clairement des r\232gles en mati\232re de d\233ontologie, d'\233thique et de conflit d'int\233r\234ts. 6.3 La relation entretenue par le service d'inspection pharmaceutique avec d'autres agences et d'autres organisations internes et externes au service d'inspection doit \234tre d\233crite lorsque cela est n\233cessaire. 6.4 Le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et le processus d'octroi d'une autorisation de fabrication BPF. 6.5 Le cas \233ch\233ant, le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et celui consistant \224 fournir un service de conseil \224 des clients. Ce service devrait \234tre au b\233n\233fice de l'ensemble du secteur et non aux seules organisations individuelles. 7. Organisation et direction 7.1 La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit s'engager formellement \224 suivre les principes recommand\233s figurant dans le pr\233sent document en assurant la documentation de la politique de qualit\233 du service d'inspection, sa pertinence par rapport aux objectifs de l'organisation concern\233e et sa bonne mise en oeuvre. 7.2 La structure de l'inspection pharmaceutique en mati\232re de responsabilit\233, d'autorit\233 et d'\233tablissement de rapports doit \234tre clairement d\233finie et document\233e. La structure doit \234tre d\233finie au moyen d'organigrammes et \233tay\233e par une fiche de fonction \233crite pour chaque membre du personnel. 7.3 Il convient de d\233signer une ou plusieurs personnes poss\233dant les qualifications et l'exp\233rience ad\233quates pour assumer la fonction de responsable de l'assurance qualit\233, y compris la mise en oeuvre et l'entretien du syst\232me qualit\233. Cette personne doit \234tre en contact direct avec la haute direction. 7.4 La haute direction de l'autorit\233 comp\233tente veille \224 ce que le service d'inspection pharmaceutique dispose de ressources suffisantes \224 tous les niveaux pour lui permettre de remplir ses objectifs de mani\232re efficace et efficiente. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique veille \224 ce que l'ensemble du personnel soit comp\233tent et qualifi\233 pour remplir les fonctions qui lui incombent et \224 ce qu'il re\231oive une formation appropri\233e. Ladite formation doit \234tre document\233e et son efficacit\233 \233valu\233e. 7.5 Il doit exister un syst\232me d'\233valuation p\233riodique par la direction du syst\232me qualit\233. Ces \233valuations doivent \234tre document\233es, et ces documents doivent \234tre conserv\233 pendant une p\233riode donn\233e. 8. Documentation et contr\244le des changements 8.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et entretenir un syst\232me de gestion de l'ensemble des documents relatifs au syst\232me d'inspection. Ce syst\232me doit comprendre les politiques, proc\233dures, lignes directrices et tout document ext\233rieur comme les r\232glements et les directives pouvant r\233gir les activit\233s du service d'inspection ou influer sur la qualit\233 de ses op\233rations. 8.2 Le syst\232me de gestion des documents doit garantir que les documents sont approuv\233s par les personnes comp\233tentes avant d'\234tre publi\233s et que les personnes d\233sign\233es ne soient en possession que des versions actuelles. Un inventaire de l'ensemble des documents et propri\233taires de documents pertinents doit \234tre tenu \224 jour. Le syst\232me veille \224 ce que les documents remplac\233s ne soient plus utilis\233s. Les documents remplac\233s doivent \234tre conserv\233s pour une p\233riode d\233finie appropri\233e. 8.3 Le syst\232me de documentation veille \224 ce que tout changement apport\233 aux documents soit fait de mani\232re contr\244l\233e et soit d\251ment autoris\233. Il doit y avoir un moyen d'identifier les modifications apport\233es aux diff\233rents documents. 9. Registres 9.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et entretenir un syst\232me de registres li\233 \224 ses activit\233s et conforme aux r\232glements en vigueur. Le cas \233ch\233ant, le syst\232me doit comprendre, comme il convient, les documents re\231us des demandeurs et des titulaires d'autorisation. 9.2 Les registres doivent fournir des informations d\233taill\233es sur la planification des inspections, la fa\231on dont chaque inspection s'est d\233roul\233e, une description du processus d'inspection, des activit\233s de suivi et des recommandations \224 l'organisme charg\233 de l'octroi des autorisations. 9.3 Tous les registres doivent \234tre g\233r\233s de mani\232re \224 emp\234cher qu'ils soient endommag\233s ou perdus, et conserv\233s pendant une p\233riode ad\233quate conforme \224 toutes les exigences l\233gales. Tous les registres doivent \234tre conserv\233s de mani\232re confidentielle pour la partie inspect\233e, sauf exigence contraire en vertu de la l\233gislation sur la libert\233 de l'information ou demande au titre des proc\233dures en mati\232re d'\233change d'informations et des accords conclus entre les services d'inspection pharmaceutiques nationaux, l'UE/l'EEE, l'EMA et les partenaires signataires de l'accord de reconnaissance mutuelle (Mutual Recognition Agreement - MRA) ou du protocole relatif \224 l'\233valuation de la conformit\233 europ\233enne (PECA). 10. Proc\233dures d'inspection 10.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit proc\233der \224 des inspections r\233p\233t\233es des fabricants et/ou des distributeurs en gros et doit \233mettre des rapports d'inspection conform\233ment aux exigences nationales ou europ\233ennes, le cas \233ch\233ant. 10.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit disposer des proc\233dures et ressources document\233es permettant l'inspection des op\233rations de fabrication et de distribution en gros \224 r\233aliser conform\233ment aux lignes directrices officielles et \224 la l\233gislation nationale, ainsi qu'\224 un plan formel d'inspection. L'ensemble des instructions, normes et proc\233dures \233crites, feuilles de travail, listes de v\233rification et donn\233es de r\233f\233rence pertinentes pour le travail du service d'inspection pharmaceutique doivent \234tre tenues \224 jour et facilement accessibles pour le personnel. 10.3 Lorsque plus d'un inspecteur est impliqu\233 dans une inspection, un inspecteur en chef doit \234tre d\233sign\233 afin de coordonner les activit\233s d'inspection. Le rapport d'inspection doit normalement \234tre r\233dig\233 par l'inspecteur en chef avant d'\234tre approuv\233 par tous les inspecteurs participants. 10.4 Le format du rapport d'inspection doit \234tre conforme au mod\232le europ\233en. 10.5 Le rapport doit \234tre envoy\233 \224 la personne responsable de la structure inspect\233e (de pr\233f\233rence la personne qualifi\233e). L'inspecteur en chef et tous les inspecteurs concern\233s participent \224 l'\233valuation de la r\233ponse. 10.6 Les observations et/ou les donn\233es obtenues au cours des inspections doivent \234tre enregistr\233es en temps opportun pour emp\234cher toute perte d'informations pertinentes. 10.7 Les inspections effectu\233es doivent \234tre revues afin de v\233rifier le respect des exigences. 11. Ressources d\233di\233es aux inspections 11.1 Personnel 11.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit poss\233der le personnel, l'expertise et les autres ressources n\233cessaires pour mener \224 bien les inspections des fabricants et/ou distributeurs en gros en vue de v\233rifier s'ils se conforment aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques actuelles et \224 la l\233gislation pertinente. 11.1.2 Le personnel responsable des inspections doit avoir les qualifications, la formation, l'exp\233rience et la connaissance du processus d'inspection qui conviennent. Les membres du personnel doivent \234tre en mesure d'\233mettre des jugements professionnels quant \224 la conformit\233 de la partie inspect\233e avec les exigences en termes de bonnes pratiques et la l\233gislation pertinente. Ils doivent \233galement \234tre capables d'\233valuer les risques \224 un niveau adapt\233. Ils doivent disposer de connaissances sur la technologie actuelle, y compris sur les syst\232mes informatis\233s et la technologie de l'information. 11.1.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir un syst\232me document\233 pour le recrutement et la formation de son personnel et faire des \233valuations r\233guli\232res des formations re\231ues et des besoins de formation de chaque membre du personnel. Les registres relatifs \224 la formation et aux qualifications individuelles doivent \234tre conserv\233s. 11.2 Ressources et \233quipement 11.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir \224 sa disposition les ressources et l'\233quipement n\233cessaires pour remplir ses obligations de mani\232re efficace et efficiente. 11.3 Gestion des risques 11.3.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit mette en oeuvre une gestion des risques pour attribuer les ressources et hi\233rarchiser les t\226ches et les activit\233s afin de s'acquitter de ses obligations (p. ex. planification des inspections). 11.3.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233galement mettre en oeuvre une approche du risque en r\233alisant ses inspections. 12. Audit interne 12.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit r\233aliser des audits internes p\233riodiques de ses op\233rations et les documenter afin d'\233valuer si les exigences du syst\232me qualit\233 sont bien respect\233es. Les r\233sultats des audits internes et les mesures correctives y aff\233rentes doivent \234tre examin\233s dans le cadre du processus de revue de direction (Management review). 12.2 Les processus et documents d'audit interne, ainsi que les qualifications des auditeurs doivent \234tre clairement d\233finis (p. ex. r\233f\233rence \224 la norme ISO 19011:2002). 12.3 Les registres d'audit interne doivent \234tre conserv\233s pendant une p\233riode donn\233e. 13. Am\233lioration de la qualit\233 et actions correctives/pr\233ventives 13.1 Indicateurs de qualit\233 13.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et maintenir des indicateurs de qualit\233 li\233s \224 ses activit\233s, notamment concernant les d\233lais mentionn\233s dans les r\232glements existants au niveau national ou de l'UE (p. ex. syst\232me d'octroi d'autorisations de fabrication ou de mise sur le march\233) et/ou la documentation (p. ex. r\233daction de rapports). 13.1.2 Les indicateurs de qualit\233 doivent \234tre examin\233s dans le cadre du processus de revue de direction. 13.2 Mesures correctives/pr\233ventives 13.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et maintenir une proc\233dure pour enqu\234ter sur les cas de non-conformit\233 avec le syst\232me qualit\233 qui sont mis \224 jour par le biais d'un audit interne ou externe de ses activit\233s. La proc\233dure doit inclure la prescription, la mise en oeuvre et la v\233rification des actions correctives. Elle doit \233galement couvrir les actions correctives d\233coulant de l'investigation des plaintes et des autres observations relatives aux activit\233s du service d'inspection . 13.2.2 Le syst\232me doit comprendre une description des \233tapes \224 suivre pour \233valuer le besoin d'am\233liorer la qualit\233 et de prendre des mesures pr\233ventives. 13.2.3 Les mesures correctives et pr\233ventives doivent \234tre document\233es et les registres doivent \234tre conserv\233s pendant une p\233riode donn\233e. 14. Plaintes 14.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et maintenir une proc\233dure de traitement des plaintes portant sur ses activit\233s ou sur celles de son personnel et de toute personne ou organisation contractante. La proc\233dure doit d\233crire l'application et la v\233rification des mesures correctives d\233coulant de l'investigation des plaintes. 14.2 Les registres de l'ensemble des plaintes re\231ues et des mesures prises doivent \234tre tenus \224 jour et conserv\233s pendant une p\233riode donn\233e. 15. D\233livrance et retrait d'autorisations et de certificats BPF 15.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et entretenir un syst\232me relatif \224 l'octroi et au retrait des autorisations et certificats BPF, ou \224 la dispense de conseils sur l'octroi et le retrait d'autorisations et certificats BPF, le cas \233ch\233ant. 15.2 Les demandes d'autorisations et de certificats BPF doivent \234tre \233valu\233es et trait\233es en temps opportun et dans les d\233lais impos\233s par les exigences nationales ou europ\233ennes. Lorsque des limites de temps sont impos\233es, les activit\233s d'inspection doivent \234tre incluses dans le temps total pris pour traiter la demande. 15.3 Il doit exister un syst\232me document\233 pour prendre des mesures appropri\233es \224 l'encontre d'une autorisation et/ou d'un certificat BPF, notamment en cas de rapport d'inspection d\233favorable ou \224 des fins de notification \224 d'autres Etats membres. Le syst\232me doit reposer sur une approche de gestion du risque qualit\233 (QRM) et comprendre des descriptions des mesures \224 la disposition du service d'inspection . Parmi ces mesures peuvent figurer la suspension, la modification ou la r\233vocation de l'autorisation et/ou du ou des certificats BPF. Un syst\232me doit permettre d'\233valuer la conformit\233 d'une organisation avec l'action impos\233e en mati\232re d'octroi d'autorisations. 15.4 Le syst\232me doit inclure une description de la proc\233dure de recours accessible aux titulaires d'autorisation. 15.5 Si le syst\232me d'autorisation ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit \233tablir et entretenir une coop\233ration d\233finie avec ledit syst\232me pour atteindre les objectifs susmentionn\233s et en garantir le respect. Autorisation de mise sur le march\233 15.6 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et entretenir une coop\233ration d\233finie avec les unit\233s responsables de l'autorisation de mise sur le march\233, afin de faciliter les mesures prises contre l'autorisation de mise sur le march\233 \224 la suite d'une inspection, le cas \233ch\233ant. 15.7 Les autres Etats membres doivent \234tre inform\233s de telles mesures, le cas \233ch\233ant. 16. Traitement des d\233fauts de qualit\233 suspect\233s et syst\232me d'alerte rapide (Rapid alert system = RAS) 16.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et entretenir un syst\232me permettant de traiter les rapports relatifs \224 des d\233fauts de qualit\233 suspect\233s dans les m\233dicaments, conform\233ment \224 la proc\233dure communautaire connexe. Ce syst\232me doit \234tre fond\233 sur une approche QRM. 16.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et entretenir un syst\232me permettant d'\233mettre des alertes rapides, comme le d\233finit la proc\233dure communautaire connexe. 16.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et tenir \224 jour une liste de l'ensemble des rappels effectu\233s. 16.4 Si l'organisation charg\233e du traitement des d\233fauts de qualit\233 suspect\233s et responsable du syst\232me d'alerte rapide ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit \233tablir et entretenir une coop\233ration d\233finie avec ladite organisation pour atteindre les objectifs susmentionn\233s et en garantir le respect. 17. Coop\233ration avec le laboratoire officiel pour le contr\244le des m\233dicaments (OMCL) 17.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit \233tablir et entretenir une coop\233ration d\233finie avec le(s) OMCL de son Etat membre dans le but d'\233changer des informations sur la qualit\233 des m\233dicaments mis sur le march\233 national. En particulier, une proc\233dure valid\233e doit d\233finir les processus d'\233chantillonnage pour les mati\232res premi\232res et les m\233dicaments. 18. Sous-traitance et \233valuation 18.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit normalement proc\233der aux inspections desquelles elle est responsable et si elle peut sous-traiter une partie de ses activit\233s, elle ne peut sous-traiter aucune de ses responsabilit\233s. Le personnel sous-traitant ou les experts peuvent \234tre employ\233s au sein d'une \233quipe d'inspection en vue de fournir une assistance technique ou des conseils en mati\232re de capacit\233 technique, l'\233quipe devant toutefois normalement \234tre dirig\233e par un inspecteur en chef BPF. Le personnel sous-traitant doit \234tre tenu par les exigences du syst\232me qualit\233, la pr\233sence d'un accord contractuel \233crit entre les parties \233tant par ailleurs requise. 18.2 Les personnes ou organisations auxquelles les activit\233s d'inspection sont sous-trait\233es, de m\234me que les experts, doivent \234tre \224 l'abri de toute pression commerciale ou financi\232re susceptible d'entraver leur libert\233 d'action. Ils doivent suivre des r\232gles d\233finies pour \233viter les conflits d'int\233r\234ts et dans le domaine de l'\233thique et de la d\233ontologie. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit veiller \224 ce que ces personnes poss\232dent les qualifications et l'exp\233rience ad\233quates et \224 ce qu'elles soient ind\233pendantes vis-\224-vis de toute organisation qu'elles pourraient avoir \224 inspecter. 19. Publications 19.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir \224 sa disposition une liste mise \224 jour des fabricants et/ou distributeurs en gros titulaires d'une autorisation. La liste doit \234tre mise \224 disposition \224 la demande des organismes habilit\233s."°
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(1Inséré par AR 2018-06-27/13, art. 7, 011; En vigueur :six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014.)
Art. N4.[1 Annexe IVter. Lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain
1. CHAMP D'APPLICATION
1.1. Les présentes lignes directrices s'appliquent à l'évaluation du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients de médicaments à usage humain.
1.2. Les présentes lignes directrices ne concernent pas les substances ajoutées pour stabiliser les substances actives qui ne peuvent pas exister indépendamment.
2. DETERMINATION DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES SELON LE TYPE D'EXCIPIENT ET L'UTILISATION PREVUE
2.1. Dans le volume 4 d'EudraLex, " Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use " (lignes directrices établissant les bonnes pratiques de fabrication, médicaments à usage humain et à usage vétérinaire), partie III, " GMP related documents " (documents liés aux BPF), " ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) " (ligne directrice ICH Q9 relative à la gestion du risque de qualité), on trouve des principes et des exemples d'outils de gestion du risque de qualité qui peuvent être appliqués à différents aspects de la qualité pharmaceutique, y compris en ce qui concerne les excipients.
2.2. Ces principes de gestion du risque de qualité devraient être utilisés pour évaluer les risques liés à la qualité, à la sécurité et à la fonction de chaque excipient et pour classer l'excipient en question, par exemple, selon qu'il présente un risque faible, moyen ou élevé. Il convient d'utiliser à cet effet des outils de gestion du risque de qualité, tels que ceux qui figurent dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9 (tels que le système HACCP d'analyse des risques et de maîtrise des points critiques).
2.3. Pour chaque excipient de chaque fabricant auquel il a recours, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait préciser les risques pour la qualité, la sécurité et la fonction de chaque excipient depuis sa source - à savoir, animale, minérale, végétale, synthétique, etc. - jusqu'à son incorporation dans le produit fini, sous sa forme pharmaceutique. Les facteurs à prendre en considération devraient notamment inclure :
i)l'encéphalopathie spongiforme transmissible;
ii) la possibilité de contamination virale;
iii) la possibilité de contamination microbiologique ou par des endotoxines/pyrogènes;
iv) la possibilité, en général, de présence de toute impureté provenant des matières premières de départ, notamment des aflatoxines ou des pesticides, ou produite dans le cadre du procédé et transférée, par exemple les solvants résiduels et les catalyseurs;
v)l'assurance de stérilité des excipients présentés comme stériles;
vi) la possibilité que l'excipient contienne des impuretés provenant d'autres procédés, en l'absence d'équipement et/ou d'installations spécifiques;
vi) le contrôle de l'environnement et les conditions de transport et de stockage, y compris, s'il y a lieu, la gestion de la chaîne du froid;
viii) la complexité de la chaîne d'approvisionnement;
ix) la stabilité de l'excipient;
x)la preuve de l'intégrité du conditionnement.
2.4. En outre, en ce qui concerne l'utilisation et la fonction de chaque excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait tenir compte des éléments suivants :
i)la forme pharmaceutique et l'utilisation du médicament contenant l'excipient;
ii) la fonction de l'excipient dans la formule, par exemple, lubrifiant dans un comprimé ou agent conservateur dans une formule liquide, etc.;
iii) la proportion de l'excipient dans la composition du médicament;
iv) la consommation journalière de l'excipient par le patient;
v)les défauts de qualité ou les altérations frauduleuses connus concernant l'excipient, aussi bien à un niveau global qu'à celui d'une entreprise locale;
vi) le fait que l'excipient est ou non un mélange;
vii) les effets connus ou potentiels sur les caractéristiques essentielles pour la qualité du médicament;
viii) d'autres facteurs dont la pertinence pour garantir la sécurité des patients est identifiée ou avérée.
2.5. Après avoir défini et documenté le profil de risque de l'excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait définir et documenter les éléments figurant dans EudraLex, volume 4, qui doivent selon lui être en place afin de contrôler et de maintenir la qualité de l'excipient, par exemple l'annexe 1 et/ou l'annexe 2, partie II: " Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials " (exigences de base pour les substances actives utilisées en tant que matières premières).
2.6. Ces éléments varient en fonction de la source, de la chaîne d'approvisionnement et de l'utilisation prévue de l'excipient, mais le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait au minimum tenir compte des principes de bonnes pratiques de fabrication suivants :
i)l'établissement et la mise en application d'un système de qualité pharmaceutique efficace;
ii) un personnel compétent et dûment qualifié en nombre suffisant;
iii) des descriptions de postes détaillées pour les dirigeants et le personnel d'encadrement responsable des activités liées à la fabrication et à la qualité;
iv) des programmes de formation pour tout le personnel concerné par les activités de fabrication et de qualité;
v)des programmes de formation en matière de santé, d'hygiène et d'habillement en fonction des opérations prévues;
vi) la mise à disposition de locaux et d'équipements adaptés aux opérations prévues et leur entretien approprié;
vii) des systèmes documentaires couvrant tous les procédés et spécifications pour les différentes opérations de fabrication et de qualité;
viii) des systèmes de codage et d'identification des matières premières de départ, des produits intermédiaires et des excipients pour garantir une traçabilité complète;
ix) un programme de qualification des fournisseurs;
x)un système de contrôle de la qualité de l'excipient et un responsable, indépendant de la production, pour la libération des lots;
xi) la conservation d'enregistrements concernant les matières entrantes et les excipients et d'échantillons d'excipients pendant les durées prévues dans EudraLex, volume 4, partie II;
xii) des systèmes garantissant que toute activité sous-traitée fait l'objet d'un contrat écrit;
xiii) l'existence d'un système efficace permettant l'examen des réclamations et le rappel des excipients;
xiv) un système de gestion des modifications et des déviations;
xv) un programme d'auto-inspection;
xvi) le contrôle de l'environnement et des conditions de stockage.
3. DETERMINATION DU PROFIL DE RISQUE DU FABRICANT DE L'EXCIPIENT
3.1. Après la détermination des bonnes pratiques de fabrication appropriées, il y a lieu d'analyser les écarts entre les bonnes pratiques de fabrication requises, d'une part, et les activités et les capacités du fabricant de l'excipient, d'autre part.
3.2. Les données/éléments à l'appui de cette analyse des écarts devraient provenir d'un audit ou d'informations reçues du fabricant de l'excipient.
3.3. Il y a lieu de prendre en considération la certification des systèmes de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication obtenue par le fabricant de l'excipient ainsi que les normes en fonction desquelles elle a été octroyée, étant donné que cette certification peut satisfaire aux conditions requises.
3.4. Tout écart observé entre les bonnes pratiques de fabrication requises et les activités et capacités du fabricant de l'excipient devrait être documenté. En outre, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait procéder à une nouvelle évaluation du risque afin de déterminer le profil de risque (faible, moyen ou élevé, par exemple) du fabricant de l'excipient. Il convient de suivre, à cette fin, les indications figurant dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9. Les outils de gestion du risque de la qualité tels que ceux qui y sont énumérés, notamment le système HACCP, devraient être utilisés.
3.5. Le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait disposer de plusieurs stratégies, allant de l'acceptation au refus en passant par le contrôle, pour les différents profils de risque et mettre en place, sur cette base, une stratégie de contrôle telle que l'audit, l'obtention de documents et la réalisation d'essais.
4. CONFIRMATION DE L'APPLICATION DE BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES
4.1. Une fois que les bonnes pratiques de fabrication appropriées concernant l'excipient et le profil de risque du fabricant de l'excipient ont été définis, un examen continu des risques devrait être réalisé sur la base de critères tels que :
i)le nombre de défauts par rapport au nombre de lots d'excipient reçus;
ii) le type et la gravité de ces défauts;
iii) le suivi et l'analyse tendancielle de la qualité de l'excipient;
iv) la perte d'une certification du système de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication par le fabricant de l'excipient;
v)l'observation des tendances des attributs qualitatifs du médicament, en fonction de la nature et du rôle de l'excipient;
vi) les changements intervenus chez le fabricant de l'excipient en matière d'organisation, de procédures ou au niveau technique/du procédé;
vii) un audit ou un nouvel audit du fabricant de l'excipient;
viii) des questionnaires.
Sur la base des résultats de l'analyse des risques, la stratégie de contrôle établie devrait être réexaminée et révisée si nécessaire.]1
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(1Inséré par AR 2018-06-27/13, art. 17, 011; En vigueur : 30-07-2018)
Art. N4.[1 Annexe IVquater. - Spécifications supplémentaires relatives aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments figurant à l'annexe IV du présent arrêté, destinées à la préparation de médicaments et de préparations magistrales, visées à l'article 83bis, 2) et à l'article 83ter, 6).
Cette annexe s'applique aux opérations effectuées par un titulaire d'une autorisation de préparation telle que prévue à l'article 12bis, § 1/1 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments pour laquelle aucune autorisation n'est exigée pour la fabrication.
Le titulaire d'une autorisation de préparation visé à l'article 83bis doit respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de médicaments. Pour certaines opérations prévues à l'article 12bis, § 1/1 de la loi précitée, des dérogations sont prévues. A cet effet, ces opérations sont subdivisées en 4 catégories différentes :
Catégorie A, à savoir l'exécution de préparations ex tempore, la plupart du temps des quantités plus petites, issues exclusivement de médicaments autorisés ou de diluants avec un marquage CE et avec une durée maximale de conservation de 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
Catégorie B, à savoir l'exécution de préparations de stock, la plupart du temps de grandes quantités, issues exclusivement de médicaments autorisés ou de diluants avec un marquage CE et avec un durée maximale de conservation supérieure à 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et supérieure à 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
Catégorie C, à savoir l'exécution de préparations ex tempore, la plupart du temps des quantités plus petites, issues exclusivement de substances actives ou de matières premières autorisées avec une durée de conservation maximale de 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et de 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
Catégorie D, à savoir l'exécution de préparations de stock, la plupart du temps de plus grandes quantités, issues de substances actives ou de matières premières autorisées avec une durée de conservation supérieure à 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et supérieure à 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
La fixation de la durée de conservation des préparations doit s'appuyer sur des motifs scientifiques, y compris les résultats de test. Ces résultats de test peuvent provenir d'analyses ou d'études de la littérature. Pour les préparations issues de médicaments autorisés, les instructions de la notice correspondante doivent être suivies en ce qui concerne la durée de conservation et la durée de conservation ne peut être supérieure à celle des médicaments autorisés.
L'on-going stability testing de préparations doit uniquement être effectué sur des préparations dont la durée de conservation est supérieure à 1 an.
Les préparations appartenant aux catégories C et D contiennent des substances actives ou des matières premières autorisées qui doivent répondre aux exigences décrites dans une monographie de la Pharmacopée européenne ou du Formulaire Thérapeutique Magistrale.
Les matières premières autorisées conformément à l'arrêté royal du 19 décembre 1997 relatif au contrôle et à l'analyse des matières premières utilisées par les pharmaciens d'officine peuvent être utilisées pour l'exécution de préparations appartenant à la catégorie C et ce exclusivement pour la préparation de médicaments non stériles avec une durée maximale de conservation de 2 mois.
L'exécution d'audits sur place chez les fabricants ou les distributeurs de substances actives ou de matières premières autorisées n'est pas exigée lorsque ces substances actives ou matières premières autorisées sont utilisées pour des préparations appartenant à la catégorie C.
Les contrôles d'entrée des substances actives ou des matières premières autorisées qui sont utilisées dans les préparations appartenant aux catégories C et D doivent répondre aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication de médicaments.
Pour le contrôle d'entrée des médicaments autorisés qui sont utilisés dans les préparations appartenant aux catégories A ou B, une inspection visuelle peut suffire.
Les médicaments autorisés doivent être obtenus conformément aux dispositions de l'article 94 du présent arrêté et en tenant compte des principes et lignes directrices en matière de bonnes pratiques de distribution, reprises en annexe V du présent arrêté.
Pour les contrôles d'entrée des matériaux de conditionnement pour les préparations appartenant aux catégories A, B ou C, une inspection visuelle peut suffire sur la base des spécifications prévues pour les matériaux de conditionnement.
Le pesage de médicaments, de substances actives ou de matières premières autorisées pour l'exécution de préparations doit avoir lieu dans un espace de pesage séparé, conçu spécifiquement pour cette activité. Des exceptions sont accordées à condition que des mesures supplémentaires soient prises pour éviter la contamination croisée ou des échanges involontaires de substances actives, de matières premières autorisées ou de médicaments.
En matière de validation de processus, une validation réduite, s'appuyant sur une analyse de risque, peut être acceptée pour des processus d'exécution de préparations appartenant aux catégories A, B ou C. Pour la validation du nettoyage, une validation réduite d'appareillage de production critique qui est utilisé pour l'exécution de préparations appartenant aux catégories A ou C est également possible.
L'exécution de la validation du filtre stérilisateur et du contrôle de l'intégrité du filtre stérilisateur avant et après l'utilisation dans le cadre de la préparation de médicaments préparés de manière aseptique ne s'applique pas à l'utilisation de filtres à usage unique avec un marquage CE.
Le personnel doit également être formé de manière spécifique et continue dans les activités de préparation. L'efficacité doit être contrôlée.
Pour les préparations appartenant aux catégories A et C, les spécifications et contrôles généraux du produit fini suffisent. Si ces préparations sont effectuées de façon fréquente, des spécifications spécifiques à chaque préparation doivent être rédigées et contrôlées. Pour les préparations des catégories B et D, des spécifications de libération du produit fini peuvent être prévues sur la base d'une analyse de risque. Les préparations doivent répondre au moins aux exigences de la Pharmacopée européenne. Le taux de chaque composant actif pour toutes les catégories des préparations finies doit être au minimum de 90 % et au maximum de 110% de la quantité indiquée. Durant toute la durée de conservation de la préparation, il faut répondre à ces normes analytiques.
Le test de stérilité et le test d'endotoxines bactériennes ne doit pas être effectué sur des préparations appartenant à la catégorie A. Les préparations appartenant à la catégorie C peuvent être libérées par la personne compétente, telle que visée à l'article 84, avant que les résultats d'analyse du test de stérilité soient connus.
En ce qui concerne les analyses qui sont effectuées sur des préparations appartenant aux catégories A ou C, une validation réduite des méthodes peut être utilisée et ce sur la base d'une analyse de risques.
La conservation d'échantillons de référence de médicaments autorisés pour la préparation de médicaments appartenant aux catégories A ou B n'est pas exigée.
La conservation d'échantillons de référence des préparations finies appartenant aux catégories A ou C n'est pas exigée, ni la conservation d'échantillons de rétention pour des préparations appartenant aux catégories A, B, C et D.
Les principes de libération paramétrique pour des produits ayant fait l'objet d'une stérilisation terminale ne peuvent être appliqués pour l'exécution de préparations.
Pour l'interprétation de ces spécifications, l'afmps peut publier davantage de lignes directrices détaillées sur son site web.]1
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(1Inséré par AR 2014-07-17/02, art. 5, 008; En vigueur : 01-07-2014)
Art. N4.[1 Annexe IVquinquies - Principes de bonnes pratiques de distribution des substances actives
des médicaments à usage humain
INTRODUCTION
Les présentes lignes directrices suivent les principes sur lesquels reposent également les lignes directrices du volume 4 d'EudraLex, partie II, chapitre 17, en ce qui concerne la distribution de substances actives et les lignes directrices du 5 novembre 2013 concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments à usage humain.
Les présentes lignes directrices donnent aux importateurs et aux distributeurs de substances actives destinées aux médicaments à usage humain un guide indépendant sur les bonnes pratiques de distribution. Elles complètent les règles relatives à la distribution établies dans les lignes directrices du volume 4 d'EudraLex, partie II, et s'appliquent également aux distributeurs qui fabriquent eux-mêmes les substances actives.
Toute activité de fabrication liée aux substances actives, y compris le reconditionnement, le réétiquetage ou la répartition, relève du règlement délégué (UE) no 1252/2014 de la Commission et du volume 4 d'EudraLex, partie II.
Des exigences supplémentaires s'appliquent à l'importation des substances actives, comme prévu à l'article 12bis, § 4, alinéas 6 à 10, de la loi sur les médicaments.
Les distributeurs de substances actives destinées aux médicaments à usage humain sont tenus de se conformer aux présentes lignes directrices.
CHAPITRE 1. - CHAMP D'APPLICATION 1.1. Les présentes lignes directrices s'appliquent à la distribution de substances actives, telles que définies à l'article 1er, § 1er, 2bis), de la loi sur les médicaments, destinées aux médicaments à usage humain. Selon cette disposition, une substance active est toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d'un médicament et qui, lorsqu'utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d'établir un diagnostic médical.
1.2. Aux fins des présentes lignes directrices, la distribution de substances actives comprend toute activité qui consiste à se procurer, à importer, à détenir, à fournir ou à exporter des substances actives, à l'exception du courtage.
1.3. Les présentes lignes directrices ne s'appliquent pas aux intermédiaires de substances actives.
CHAPITRE 2. - SYSTEME QUALITE 2.1. Les distributeurs de substances actives doivent élaborer et maintenir un système qualité établissant les responsabilités, les processus et les principes de gestion du risque. Des exemples de processus et d'applications de gestion du risque qualité peuvent être trouvés dans le volume 4 d'EudraLex, partie III: documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication, lignes directrices ICH Q9 de gestion du risque qualité.
2.2. Le système qualité doit disposer de personnel qualifié en nombre suffisant, de locaux, d'équipements et d'installations adaptés et adéquats. Il garantira que:
i)les substances actives sont acquises, importées, détenues, fournies ou exportées dans le respect des exigences des bonnes pratiques de distribution pour les substances actives;
ii) les responsabilités de l'encadrement sont clairement spécifiées;
iii) les substances actives sont livrées aux bons destinataires dans un délai satisfaisant;
iv) les enregistrements sont effectués sans délai;
v)les écarts aux procédures établies sont documentés et font l'objet d'une enquête;
vi) des mesures correctives et préventives appropriées (couramment dénommées " CAPA ") sont prises pour rectifier les écarts et les prévenir conformément aux principes de gestion du risque qualité;
vii) les changements susceptibles d'affecter le stockage et la distribution des substances actives sont évalués.
2.3. La taille, la structure et la complexité des activités du distributeur doivent être prises en considération lors de l'élaboration et de la modification du système qualité.
CHAPITRE 3. - PERSONNEL 3.1. Le distributeur doit désigner une personne sur chacun des sites où ont lieu les activités de distribution, dont l'autorité et les responsabilités doivent être clairement spécifiées en vue de garantir la mise en oeuvre et le maintien d'un système qualité. La personne désignée doit assumer ses responsabilités personnellement. La personne désignée peut déléguer des tâches mais pas ses responsabilités.
3.2. Les responsabilités de tous les membres du personnel impliqués dans les activités de distribution des substances actives doivent être spécifiées par écrit. Le personnel doit recevoir une formation aux exigences des bonnes pratiques de distribution des substances actives. Il doit avoir la compétence et l'expérience appropriées pour garantir que les substances actives sont correctement manipulées, conservées et distribuées.
3.3. Le personnel doit recevoir une formation initiale et continue en rapport avec le rôle qui lui est assigné, sur la base de procédures écrites et conformément à un programme de formation écrit.
3.4. Un enregistrement de toutes les formations doit être conservé, et leur efficacité doit être périodiquement évaluée et documentée.
CHAPITRE 4. - DOCUMENTATION 4.1. La documentation comprend toutes les procédures écrites, les instructions, les contrats, les enregistrements et les données, sous format papier ou électronique. La documentation doit être facilement disponible ou accessible. Toute la documentation relative à la conformité du distributeur à ces lignes directrices doit pouvoir être fournie à la demande des autorités compétentes.
4.2. La documentation doit être suffisamment détaillée en regard du champ d'activité du distributeur et rédigée de manière compréhensible par le personnel. Elle doit être rédigée dans un style clair, sans ambiguïté et sans erreurs.
4.3. Toute modification de la documentation doit être datée et signée; la modification ne doit pas empêcher la lecture des informations d'origine. Si nécessaire, la raison de la modification doit être enregistrée.
4.4. Chaque employé doit avoir facilement accès à toute la documentation nécessaire à l'exécution de ses tâches.
Procédures
4.5. Les procédures écrites doivent décrire les activités de distribution qui ont un impact sur la qualité des substances actives. Parmi celles-ci figurent la réception et la vérification des livraisons, le stockage, le nettoyage et l'entretien des locaux (y compris la lutte contre les nuisibles), l'enregistrement des conditions de stockage, la sécurité des stocks sur place et des lots en transit, le retrait des stocks vendables, le traitement des produits retournés, les plans de rappel, etc.
4.6. Les procédures doivent être approuvées, signées et datées par la personne responsable du système qualité.
4.7. Il conviendra de veiller à utiliser des procédures en vigueur et approuvées. Les documents doivent être régulièrement revus et mis à jour. Un contrôle des versions doit être appliqué aux procédures. Après la révision d'un document, un système doit être mis en place pour empêcher l'utilisation accidentelle de la version antérieure. Les procédures antérieures ou obsolètes doivent être retirées des postes de travail et archivées.
Enregistrements
4.8. Les enregistrements doivent être clairs et effectués au moment où chaque opération est réalisée de manière à établir une traçabilité de toutes les activités ou événements importants. Ces enregistrements doivent être conservés pendant au moins un an après la date de péremption du lot de la substance active concernée. Pour les substances actives ayant une date de recontrôle, ces enregistrements doivent être conservés pendant au moins trois ans après la distribution complète du lot.
4.9. Les enregistrements de chaque vente et de chaque achat doivent être conservés, en indiquant la date d'achat ou de la livraison, le nom de la substance active, le numéro de lot et la quantité reçue ou fournie, ainsi que le nom et l'adresse du fournisseur et du fabricant d'origine, s'ils sont différents, ou du transporteur et/ou du destinataire. Les enregistrements doivent garantir la traçabilité de l'origine et de la destination des produits, de telle sorte que tous les fournisseurs, ou les destinataires d'une substance active puissent être identifiés. Les enregistrements qui doivent être conservés et être disponibles comprennent:
i)l'identité du fournisseur, du fabricant d'origine, du transporteur et/ou du destinataire;
ii) l'adresse du fournisseur, du fabricant d'origine, du transporteur et/ou du destinataire;
iii) les bons de commande;
iv) les connaissements, les enregistrements relatifs au transport et à la distribution;
v)les documents de réception;
vi) le nom ou la désignation de la substance active;
vii) le numéro de lot du fabricant;
viii) les certificats d'analyse, y compris ceux du fabricant d'origine;
ix) la date de recontrôle ou de péremption.
CHAPITRE 5. - LOCAUX ET EQUIPEMENTS 5.1. Les locaux et les équipements doivent être adaptés et adéquats pour assurer une bonne conservation, une protection contre la contamination (par exemple par les stupéfiants, les matières hautement sensibilisantes, les matières à forte activité pharmacologique ou toxicité) et la distribution des substances actives. Ils doivent être suffisamment sécurisés afin d'éviter tout accès non autorisé. Les dispositifs de surveillance nécessaires pour garantir les attributs qualité de la substance active doivent être étalonnés selon un calendrier approuvé par rapport à des standards certifiés et traçables.
CHAPITRE 6. - OPERATIONS Commandes
6.1. Lorsque les substances actives proviennent d'un fabricant, d'un importateur ou d'un distributeur établi dans l'Union européenne, ce fabricant, cet importateur ou ce distributeur doit être enregistré conformément à l'article 12bis, § 4, alinéas 1er à 4, de la loi sur les médicaments.
Réception
6.2. Les zones de réception des substances actives doivent protéger les livraisons des intempéries pendant le déchargement. La zone de réception doit être séparée de la zone de stockage. Les livraisons doivent être examinées à réception afin de vérifier que:
i)les contenants ne sont pas endommagés;
ii) tous les scellés d'inviolabilité sont présents sans aucun signe d'altération;
iii) l'étiquetage est correct, y compris la corrélation entre le nom utilisé par le fournisseur et le nom interne, s'ils sont différents;
iv) les informations nécessaires, telles qu'un certificat d'analyse, sont disponibles; et
v)la substance active et le produit expédié correspondent à la commande.
6.3. En cas de rupture des scellés, d'emballage endommagé ou de suspicion de contamination, les substances actives doivent être mises en quarantaine, soit physiquement soit à l'aide d'un système électronique équivalent, et l'origine du problème doit être recherchée.
6.4. Les substances actives nécessitant des conditions de stockage spécifiques (par exemple les stupéfiants et les produits nécessitant une température ou un taux d'humidité de stockage particuliers) doivent être identifiées immédiatement et stockées conformément à des instructions écrites et aux dispositions légales en vigueur.
6.5. Lorsque le distributeur soupçonne la falsification d'une substance active qu'il s'est procurée ou qu'il a importée, il doit la séparer, soit physiquement soit à l'aide d'un système électronique équivalent, et il doit informer l'autorité compétente nationale du pays dans lequel il est enregistré.
6.6. Les matières refusées doivent être identifiées, contrôlées et mises en quarantaine afin d'éviter leur utilisation non autorisée en fabrication et leur distribution ultérieure. Les enregistrements des activités de destruction doivent être facilement disponibles.
Stockage
6.7. Les substances actives doivent être stockées dans les conditions fixées par le fabricant (par exemple, température et taux d'humidité contrôlés si nécessaire) et de manière à éviter toute contamination et/ou tout mélange. Les conditions de stockage doivent être suivies et les enregistrements conservés. Les enregistrements doivent être régulièrement revus par la personne responsable du système qualité.
6.8. Lorsque des conditions spécifiques de stockage sont exigées, la zone de stockage doit être qualifiée et fonctionner dans les limites définies.
6.9. Les locaux de stockage doivent être propres et exempts de détritus, de poussière et de nuisibles. Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter les déversements ou le bris, la contamination par des micro-organismes et la contamination croisée.
6.10. Il doit exister un système permettant d'assurer la rotation des stocks [par exemple, " premier périmé (à recontrôler), premier sorti "] assorti de contrôles réguliers et fréquents visant à vérifier son bon fonctionnement. Les systèmes électroniques de gestion des magasins doivent être validés.
6.11. Les substances actives dont la date de péremption est dépassée doivent être séparées du stock approuvé, soit physiquement soit par un système électronique équivalent, et ne doivent pas être livrées.
6.12. Lorsque le stockage ou le transport des substances actives est sous-traité, le distributeur doit s'assurer que le sous-traitant connaît et respecte les conditions de stockage et de transport appropriées. Il doit exister un contrat écrit entre le donneur d'ordre et le sous-traitant, qui établit clairement les obligations de chaque partie. Le sous-traitant ne doit pas lui-même sous-traiter tout ou partie du travail qui lui a été confié sous contrat sans l'autorisation écrite du donneur d'ordre.
Livraisons aux clients
6.13. Seuls les distributeurs de substances actives enregistrés conformément à l'article 12bis, § 4, alinéas 1er à 4, de la loi sur les médicaments ou à l'article 52 bis de la directive 2001/83/CE peuvent effectuer des livraisons au sein de l'Union européenne à d'autres distributeurs, à des fabricants ou à des officines de pharmacie.
6.14. Les substances actives doivent être transportées conformément aux conditions définies par le fabricant et de manière à ne pas altérer leur qualité. Le produit, le lot et le contenant doivent pouvoir être identifiés à tout moment. Toutes les étiquettes originales des contenants doivent rester lisibles.
6.15. Un système doit être mis en place pour identifier facilement chaque lot de substance active distribuée afin de permettre son rappel.
Transmission de l'information
6.16. Toute information ou événement porté à la connaissance du distributeur et susceptible d'interrompre l'approvisionnement doit être notifié aux clients concernés.
6.17. Les distributeurs doivent communiquer au client toutes les informations relatives à la qualité ou aux aspects réglementaires des produits reçues du fabricant de la substance active, et transmettre à ce dernier les informations fournies par le client.
6.18. Le distributeur qui fournit la substance active au client doit indiquer le nom et l'adresse du fabricant d'origine de la substance active et le numéro du ou des lots fournis. Une copie du certificat d'analyse original du fabricant doit être fournie au client.
6.19. Sur demande, le distributeur doit également communiquer aux autorités compétentes l'identité du fabricant d'origine de la substance active. Le fabricant d'origine peut répondre à l'autorité compétente directement ou par l'intermédiaire de ses agents autorisés (dans ce contexte, " autorisé " signifie autorisé par le fabricant).
6.20. Les instructions spécifiques applicables aux certificats d'analyse sont détaillées à la section 11.4 de la partie II du volume 4 d'EudraLex.
CHAPITRE 7. - RETOURS, RECLAMATIONS ET RAPPELS Retours
7.1. Les substances actives retournées doivent être identifiées comme telles et mises en quarantaine pendant l'enquête.
7.2. Les substances actives qui ne relèvent plus de la responsabilité du distributeur doivent uniquement être réintégrées au stock approuvé lorsque toutes les conditions suivantes sont remplies:
la substance active est dans son (ou ses) contenant(s) d'origine non ouvert(s), avec tous les scellés d'inviolabilité d'origine et en bon état;
il est démontré que la substance active a été stockée et manipulée dans des conditions appropriées. Le client doit fournir des informations écrites à cet effet;
la durée de vie restante est acceptable;
la substance active a été examinée et évaluée par une personne formée et autorisée à le faire;
il n'y a eu aucune perte d'informations ou de traçabilité.
Cette évaluation doit tenir compte de la nature de la substance active, de toutes les conditions particulières de stockage qu'elle nécessite et du temps écoulé depuis sa livraison. Si nécessaire et s'il existe le moindre doute concernant la qualité de la substance active retournée, il est recommandé de demander l'avis du fabricant.
7.3. Les enregistrements relatifs aux substances actives retournées doivent être conservés. Pour chaque retour, la documentation doit comprendre:
le nom et l'adresse du destinataire qui retourne les substances actives;
ii) le nom ou la désignation de la substance active, le numéro de lot de la substance active et la quantité retournée;
iii) le motif du retour;
iv) l'utilisation ou la destruction de la substance active retournée et les enregistrements des évaluations réalisées.
7.4. Seul du personnel dûment formé et habilité doit autoriser le retour des substances actives dans le stock. Les substances actives réintégrées dans le stock vendable doivent être positionnées de telle sorte que le système de rotation du stock fonctionne efficacement.
Réclamations et rappels
7.5. Toutes les réclamations, reçues oralement ou par écrit, doivent être enregistrées et faire l'objet d'une enquête conformément à une procédure écrite. Lorsqu'une réclamation porte sur la qualité d'une substance active, elle doit être examinée par le distributeur conjointement avec le fabricant d'origine de la substance active afin de déterminer si des mesures supplémentaires doivent être prises, auprès des autres clients qui peuvent avoir reçu cette substance active, auprès de l'autorité compétente ou auprès des deux. L'enquête visant à déterminer la cause de cette réclamation doit être réalisée et documentée par la partie concernée.
7.6. Les enregistrements relatifs à une réclamation doivent mentionner:
i)le nom et l'adresse du plaignant;
ii) le nom, le titre, le cas échéant, et le numéro de téléphone de la personne ayant effectué la réclamation;
iii) la nature de la réclamation, y compris le nom et le numéro de lot de la substance active;
iv) la date de réception de la réclamation;
v)la mesure prise dès réception de la réclamation, y compris les dates et l'identité de la personne ayant pris la mesure;
vi) toute mesure de suivi prise;
vii) la réponse fournie à l'auteur de la réclamation, y compris la date d'envoi de la réponse;
viii) la décision définitive prise pour le lot de substance active.
7.7. Des enregistrements des réclamations doivent être conservés afin d'évaluer les tendances, la fréquence d'apparition par produit et le degré de gravité, en vue de prendre des mesures supplémentaires et, le cas échéant, des mesures correctives immédiates. Les autorités compétentes doivent avoir accès à ces enregistrements lors des inspections.
7.8. Lorsqu'une réclamation fait référence au fabricant d'origine de la substance active, l'enregistrement conservé par le distributeur doit inclure toute réponse reçue de ce dernier, y compris la date et les informations fournies.
7.9. Dans l'éventualité d'une situation grave ou pouvant mettre la vie en danger, les autorités locales, nationales et/ou internationales doivent être informées et leurs avis demandés.
7.10. Une procédure écrite doit définir les circonstances dans lesquelles un rappel de la substance active doit être envisagé.
7.11. La procédure de rappel doit désigner qui doit être impliqué dans l'évaluation des informations, comment un rappel doit être initié, qui doit être informé du rappel, et les modalités de traitement de la matière rappelée. La personne désignée (voir la section 3.1) doit être impliquée dans le processus de rappel.
CHAPITRE 8. - AUTO-INSPECTIONS 8.1. Le distributeur doit procéder à des auto-inspections et les enregistrer pour contrôler la mise en oeuvre et le respect des présentes lignes directrices. Des auto-inspections régulières doivent être effectuées conformément à un calendrier approuvé.
CHAPITRE 9. - GLOSSAIRE DES TERMES APPLICABLES AUX PRESENTES LIGNES DIRECTRICES
| Termes | Définition |
| Lot | Quantité spécifiée de matière produite par un procédé ou une série de procédés, de telle sorte qu'elle soit homogène à l'intérieur de limites spécifiées. En cas de production continue, un lot peut correspondre à une fraction définie de la production. La taille du lot peut être définie soit par une quantité fixée, soit par la quantité produite pendant un intervalle de temps fixé. |
| Numéro de lot | Combinaison unique de chiffres, de lettres et/ou de symboles qui identifie un lot et à partir de laquelle l'historique de la production et de la distribution peut être établi. |
| Courtage de substances actives | Toute activité liée à la vente ou à l'achat de substances actives, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d'une personne physique ou morale tierce. |
| Etalonnage | Démonstration qu'un instrument ou un appareil particulier fournit des résultats dans des limites définies, par comparaison avec ceux obtenus par un étalon de référence ou un étalon raccordé, dans une plage appropriée de mesures. |
| Destinataire | Personne à qui l'envoi doit être livré, par terre, mer ou air. |
| Contamination | Introduction non intentionnelle d'impuretés de nature chimique ou microbiologique, ou de corps étrangers, dans ou à la surface d'une matière première, d'un intermédiaire ou d'une substance active pendant la production, l'échantillonnage, le conditionnement ou le reconditionnement, le stockage ou le transport. |
| Distribution des substances actives | Toute activité qui consiste à se procurer, importer, détenir, fournir ou exporter des substances actives, à l'exclusion du courtage. |
| Ecart | Déviation par rapport à une instruction approuvée ou à un standard établi. |
| Date de péremption | Date apposée sur le contenant et/ou les étiquettes d'une substance active, spécifiant la durée durant laquelle la substance active est supposée rester à l'intérieur des spécifications établies pour sa durée de vie si elle est stockée dans des conditions définies, et après laquelle elle ne doit plus être utilisée. |
| Substance active falsifiée | Toute substance active comportant une présentation mensongère: a) de son identité, y compris de son emballage et de son étiquetage, de son nom ou de sa composition eu égard à ses ingrédients, quels qu'ils soient, et à leur dosage; b) de son origine, y compris de son fabricant, de son pays de fabrication, de son pays d'origine; ou c) de son historique, y compris des enregistrements et des documents relatifs aux circuits de distribution utilisés. |
| Détention | Stockage de substances actives. |
| Procédure | Description documentée des opérations à effectuer, des précautions à prendre et des mesures à appliquer, directement ou indirectement liées à la distribution d'une substance active. |
| Acquisition | Le fait d'obtenir, de se procurer, d'acheter des substances actives auprès de fabricants, d'importateurs ou d'autres distributeurs. |
| Gestion du risque qualité | Processus systématique d'évaluation, de maîtrise, de communication et de revue des risques qualité d'une substance active tout au long du cycle de vie du produit. |
| Système qualité | L'ensemble des aspects d'un système qui met en oeuvre une politique qualité et garantit que les objectifs qualité sont atteints (lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation). |
| Quarantaine | Statut des matières isolées physiquement ou par d'autres moyens efficaces dans l'attente d'une décision ultérieure d'acceptation ou de rejet. |
| Date de recontrôle | Date à laquelle une matière doit être réexaminée afin de s'assurer qu'elle est encore apte à être utilisée. |
| Approvisionnement | Toutes les activités consistant à fournir, à vendre, à donner des substances actives à des distributeurs, pharmaciens ou fabricants de médicaments. |
| Signé (signature) | Enregistrement de la personne qui a réalisé une action ou une revue particulière. Cet enregistrement peut être des initiales, une signature complète manuscrite, un cachet personnel ou une signature électronique authentifiée et sécurisée. |
| Transport | Déplacement de substances actives d'un lieu à un autre sans stockage intermédiaire pour des durées injustifiées. |
| Validation | Programme documenté fournissant un degré élevé d'assurance qu'un procédé, une méthode ou un système produira de façon constante un résultat répondant à des critères d'acceptation prédéterminés. |
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(1Inséré par AR 2023-11-23/16, art. 13, 015; En vigueur : 17-12-2023)
Art. N5.[1 Annexe V. - Lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments
INTRODUCTION
Cette annexe s'applique aux médicaments visés à la partie I et à la partie II du présent arrêté.
Les présentes lignes directrices sont fondées sur les articles 12ter, 12e alinéa de la loi sur les médicaments.
La distribution en gros des médicaments est une activité importante de la gestion intégrée de la chaîne d'approvisionnement. Aujourd'hui, le réseau de distribution des médicaments devient de plus en plus complexe et implique de nombreux intervenants. Les présentes lignes directrices mettent en place l'outillage approprié pour aider les grossistes à exercer leurs activités et pour empêcher les médicaments falsifiés d'entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale. Le respect de ces lignes directrices permettra d'assurer le contrôle de la chaîne de distribution et, en conséquence, de maintenir la qualité et l'intégrité des médicaments.
Selon l'article 1er, § 1er, 17) de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage humain " toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public. Ces activités sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres grossistes ou avec les pharmaciens et les autres personnes autorisées à délivrer des médicaments au public. ".
Selon l'article 1er, § 1er, 18 de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage vétérinaire " toute activité qui comprend l'achat, la vente, l'importation et l'exportation de médicaments à usage vétérinaire ou toute autre opération commerciale portant sur ces médicaments, à des fins lucratives ou non, à l'exclusion :
- de la livraison par un fabricant de médicaments à usage vétérinaire fabriqués par lui-même;
- la vente au détail de médicaments à usage vétérinaire par les pharmaciens et les médecins vétérinaires aux responsables d'animaux. ".
Toute personne agissant en qualité de grossiste doit être titulaire d'une autorisation de distribution en gros. Les articles 94, point 9 et 221, point 9) du présent arrêté prévoient que les distributeurs doivent se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution (BPD).
La possession d'une autorisation de distribution comprend l'autorisation de distribuer les médicaments couverts par cette autorisation. Les fabricants exerçant une activité de distribution de leurs propres produits doivent donc observer les BPD.
La définition de la distribution en gros ne dépend pas de l'établissement ou non du distributeur dans des zones douanières spécifiques, telles que zones franches ou entrepôts francs. Toutes les obligations relatives aux activités de distribution en gros (comme l'exportation, la détention ou la fourniture) s'appliquent également à ces distributeurs. Les autres intervenants impliqués dans la distribution des médicaments doivent également adhérer aux sections pertinentes des présentes lignes directrices.
D'autres intervenants, tels que les courtiers, peuvent aussi jouer un rôle dans la chaîne de distribution des médicaments. En vertu de l'article 101bis du présent arrêté, les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments doivent être soumises à certaines dispositions applicables aux grossistes, ainsi qu'à des dispositions spécifiques relatives au courtage.
CHAPITRE 1er. - Gestion de la qualité 1.1. Principe
Les grossistes doivent maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activités. Toutes les activités de distribution devront être définies clairement et revues systématiquement. Toutes les étapes critiques des processus de distribution et les changements importants devront être justifiés et le cas échéant validés. La responsabilité du système de qualité incombe aux dirigeants de l'organisation et nécessite leur implication ainsi que leur participation active et devra bénéficier du soutien et de l'engagement du personnel.
1.2. Système de qualité
Le système de gestion de la qualité englobera la structure organisationnelle, les procédures, les processus et les ressources, ainsi que les mesures nécessaires pour garantir que le produit livré conserve sa qualité et son intégrité et qu'il ne quitte pas la chaîne d'approvisionnement légale au cours de son stockage et/ou de son transport.
Le système de qualité sera pleinement documenté et son efficacité surveillée. Toutes les activités liées au système de qualité seront définies et documentées. Un manuel de qualité ou une documentation équivalente sera élaboré(e).
Une personne responsable sera nommée par la direction. Son autorité et sa responsabilité auront été clairement spécifiées de manière à garantir la mise en oeuvre et le maintien d'un système de qualité.
La direction du distributeur garantira que toutes les parties du système de qualité disposent d'un personnel compétent, de locaux et d'équipements adaptés et suffisants.
La taille, la structure et la complexité des activités du distributeur seront prises en considération lors de l'élaboration et de la modification du système de qualité.
Un système de contrôle des changements sera en place. Ce système incorporera les principes de gestion du risque qualité, et sera adéquat et efficace.
Le système de qualité garantira que :
i)les médicaments sont acquis, détenus, fournis ou exportés dans le respect des exigences des BPD;
ii) les responsabilités de la direction sont clairement spécifiées;
iii) les produits sont livrés aux bons destinataires dans un délai satisfaisant;
iv) des enregistrements sont effectués en même temps;
v)les écarts par rapport aux procédures établies sont documentés et soumis à une enquête;
vi) des mesures correctives et préventives (couramment dénommées CAPA) sont prises pour rectifier les écarts et les prévenir dans le respect des principes de gestion du risque qualité.
1.3. Gestion des activités externalisées
Le système de qualité s'étendra au contrôle et à l'examen de toute activité externalisée relative à l'obtention, la détention, l'approvisionnement ou l'exportation de médicaments. Ces processus incorporeront la gestion du risque qualité et engloberont les éléments suivants :
i)évaluer si le contractant possède les qualités et les compétences requises pour effectuer l'activité, et vérifier le cas échéant les informations concernant le statut de l'autorisation;
ii) définir les responsabilités et les processus de communication des parties impliquées, en ce qui concerne les activités liées à la qualité;
iii) surveiller et revoir les performances du contractant, et préciser et mettre en oeuvre sur une base régulière toutes les améliorations requises.
1.4. Surveillance et examen par la direction
La direction révisera, selon un processus formel et sur une base périodique, le système de qualité. L'examen inclura les éléments suivants :
i)mesure de l'accomplissement des objectifs du système de qualité;
ii) évaluation des indicateurs de performance pouvant être utilisés pour surveiller l'efficacité des processus au sein du système de qualité, tels que les plaintes, les écarts, les mesures correctives et préventives (CAPA), les modifications des processus; remarques sur les activités externalisées; processus d'auto-évaluation, y compris les évaluations des risques et les audits; et les évaluations externes, telles que les inspections, les conclusions et les audits clients;
iii) nouvelles réglementations, orientations et enjeux associés à la qualité qui peuvent avoir une incidence sur le système de gestion de la qualité;
iv) innovations susceptibles d'améliorer le système de qualité;
v)modifications de l'environnement et des objectifs économiques.
Les conclusions de chaque révision du système de qualité réalisée par la direction seront documentées en temps opportun et communiquées efficacement au sein de l'entreprise.
1.5. Gestion du risque qualité
La gestion du risque qualité est un processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité des médicaments. Ce processus peut être appliqué à la fois proactivement et rétroactivement.
La gestion du risque qualité garantira que l'évaluation des risques est fondée sur des connaissances scientifiques, sur la connaissance pratique du processus et enfin qu'elle ait un lien avec la protection du patient. Le niveau d'effort, la formalité et la documentation du processus seront proportionnés au niveau de risque. Des exemples des processus et des applications de la gestion du risque qualité se trouvent dans les lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation (" CIH ").
CHAPITRE 2. - Personnel 2.1. Principe
Une distribution correcte des médicaments s'appuie sur des personnes. Pour cette raison, il faut disposer d'un personnel compétent en suffisance pour effectuer toutes les tâches dont est responsable le grossiste. Les responsabilités individuelles seront clairement comprises par le personnel et consignées.
2.2. Personne responsable
Une personne responsable sera désignée par le grossiste. Elle aura les qualifications et répondra aux conditions prévues dans l'article 95, § 2 du présent arrêté. La personne responsable aura les compétences et l'expérience adéquates ainsi que des connaissances et une formation en BPD.
La personne responsable assumera ses responsabilités personnellement et sera joignable en permanence. Elle peut déléguer des tâches mais pas ses responsabilités.
La description écrite de la mission de la personne responsable définira son autorité à prendre des décisions quant à ses responsabilités. Le grossiste confiera à la personne responsable l'autorité, les ressources et les responsabilités nécessaires pour accomplir sa mission.
La personne responsable accomplira sa mission de manière à garantir que le grossiste peut prouver qu'il respecte les BPD et que les obligations de service public sont remplies.
Les compétences de la personne responsable portent notamment sur les tâches suivantes :
i)garantir qu'un système de gestion de la qualité est appliqué et respecté;
ii) gérer les activités autorisées ainsi que l'exactitude et la qualité des dossiers;
iii) garantir que des programmes de formation initiale et continue sont mis en oeuvre et tenus à jour;
iv) coordonner et accomplir rapidement toutes les actions de retrait de médicaments;
v)garantir que les plaintes des clients sont traitées efficacement;
vi) garantir que les fournisseurs et les clients sont agréés;
vii) approuver toutes les activités de sous-traitance susceptibles d'avoir des répercussions sur les BPD;
viii) garantir que des auto-inspections sont réalisées à intervalles réguliers, suivant un programme préétabli et que des mesures correctives nécessaires sont mises en place;
ix) enregistrer toute délégation de pouvoir;
x)prendre une décision quant à la destination finale des produits retournés, refusés, retirés du marché ou falsifiés;
xi) autoriser la remise dans des stocks vendables de tout retour de médicaments;
xii) garantir que toutes les exigences supplémentaires imposées à certains produits par le droit sont respectées.
2.3. Autre personnel
Un personnel compétent suffisant sera impliqué à tous les stades des activités de distribution en gros de médicaments. Les effectifs seront déterminés en fonction du volume et de l'importance des activités.
La structure organisationnelle du grossiste sera reprise dans un organigramme. Le rôle, les responsabilités et les relations entre les membres du personnel seront clairement indiqués.
Le rôle et les responsabilités des personnes employées dans des postes clés seront définis dans des descriptions d'emploi écrites, de même que les dispositions pour les remplacements.
2.4. Formation
Tout le personnel impliqué dans des activités de distribution en gros recevra une formation aux exigences des BPD. Il disposera des compétences et de l'expérience appropriées avant de commencer ses tâches.
Le personnel recevra une formation initiale et continue en rapport avec le rôle qui lui est assigné, fondée sur des procédures écrites et conforme à un programme de formation écrit. La personne responsable maintiendra également son niveau de compétences en BPD en suivant régulièrement des formations.
En outre, la formation englobera aussi les aspects relatifs à l'identification de produits et à la prévention de l'introduction de médicaments falsifiés dans la chaîne d'approvisionnement.
Le personnel qui travaille avec des produits dont la manipulation est soumise à des conditions plus strictes recevra une formation spécifique. Figurent notamment parmi ces produits les produits dangereux, les matériaux radioactifs, les produits exposant à des risques particuliers d'abus (notamment les substances narcotiques et psychotropes), et les produits thermosensibles.
Toutes les formations seront consignées dans un registre, et leur efficacité sera périodiquement évaluée et documentée.
2.5. Hygiène
Des procédures appropriées en matière d'hygiène du personnel, en relation avec les activités effectuées, seront établies et observées. Ces procédures couvriront la santé, l'hygiène et la tenue vestimentaire.
CHAPITRE 3. - Locaux et équipements 3.1. Principe
Les grossistes doivent disposer des locaux, d'installations et d'équipements adaptés et suffisants, à même d'assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments. En particulier, les locaux seront propres, secs et maintenus dans des limites de température acceptables.
3.2. Locaux
Les locaux doivent être conçus ou adaptés de manière à assurer le maintien des conditions de stockage requises. Ils seront suffisamment sûrs, leur structure sera saine et leur capacité suffisante pour permettre de stocker et de manipuler les médicaments en toute sécurité. Les espaces de stockage seront éclairés de manière adéquate pour permettre d'accomplir toutes les opérations de manière correcte et sûre.
Si les locaux ne sont pas directement exploités par le grossiste, un contrat sera conclu. Les locaux sous contrat d'exploitation seront couverts par une autorisation de distribution en gros séparée.
Les médicaments seront stockés dans des zones séparées, clairement délimitées et dont l'accès est limité au personnel autorisé. Tout système remplaçant une délimitation physique, tel qu'une délimitation électronique sur système informatique, devra offrir une sécurité équivalente et être validé.
Les médicaments en attente d'une décision quant à leur destination ou les médicaments qui ont été retirés du stock vendable seront séparés des autres médicaments, soit physiquement soit par un système électronique équivalent. Il peut s'agir par exemple de tout médicament suspecté d'être falsifié et de médicaments retournés. Les médicaments provenant d'un pays tiers mais non destinés au marché de l'Union seront également séparés physiquement. Tout médicament falsifié, périmé, retiré du marché et refusé qui se trouve dans la chaîne d'approvisionnement sera immédiatement séparé physiquement de tous les autres médicaments et stocké dans une zone prévue à cet effet. Ces zones seront mises sous sécurité pour garantir que les articles soient bien séparés du stock vendable. Ces zones seront clairement identifiées.
Une attention spéciale sera portée au stockage de médicaments nécessitant une manipulation spécifique, ainsi que le prévoit le droit. Des conditions spéciales de stockage (et des autorisations spéciales) peuvent être requises pour ces produits (p.ex. les narcotiques et les psychotropes).
Les matériaux radioactifs et autres produits dangereux, ainsi que les produits présentant des risques d'inflammation ou d'explosion particuliers (p.ex. les gaz médicinaux, les combustibles, les liquides et solides inflammables), seront stockés dans une ou plusieurs zones réservées à cet effet et régies par la législation, et seront soumis à des mesures de sécurité adéquates.
Les aires de réception et d'expédition protégeront les produits des intempéries. Les zones de réception, d'expédition et de stockage doivent être distinctement séparées. Des procédures de contrôle des marchandises qui entrent et qui sortent seront en place. Des zones de réception où sont examinées les livraisons seront prévues et suffisamment équipées.
Tout accès non autorisé aux zones des locaux agréés sera évité. Les mesures de prévention engloberont notamment un système d'alarme contre l'intrusion et des contrôles d'accès adéquats.
Les visiteurs seront accompagnés.
Les locaux et les installations de stockage seront propres et exempts de détritus et de poussières. Des programmes, des instructions et des registres de nettoyage seront en place. Un équipement et des produits de nettoyage appropriés seront choisis et utilisés de manière à ce qu'ils ne constituent pas une source de contamination.
Les locaux seront conçus et équipés pour assurer une protection contre l'entrée d'insectes, de rongeurs et d'autres animaux. Un programme de prévention contre les animaux nuisibles sera en place.
Les salles de repos, les cabinets de toilette et les cafétérias des employés seront séparés de manière adéquate des zones de stockage. La présence d'aliments, de boissons, d'articles pour fumeurs ou de médicaments à usage personnel sera interdite dans les zones de stockage.
3.2.1. Contrôle de la température et de l'environnement
Un équipement et des procédures appropriés seront en place pour contrôler l'environnement de stockage des médicaments. Les facteurs environnementaux à considérer sont notamment la température, la lumière, l'humidité et la propreté des locaux.
Une carte des températures de la zone de stockage sera d'abord dressée, dans des conditions représentatives. La localisation de l'équipement de surveillance des températures sera déterminée en fonction des résultats de l'exercice de cartographie, pour garantir que les dispositifs de surveillance seront positionnés dans les zones qui connaissent les fluctuations extrêmes. L'exercice de cartographie sera répété en fonction des résultats d'un exercice d'évaluation des risques ou à chaque modification importante de l'infrastructure ou de l'équipement de régulation des températures. Pour les locaux de petite taille (de quelques mètres carrés) qui sont à température ambiante, une évaluation des risques potentiels (p. ex. appareils de chauffage) sera effectuée et des contrôleurs de température seront disposés en fonction des résultats.
3.3. Equipement
Tous les équipements qui ont une incidence sur le stockage et la distribution des médicaments seront conçus, situés et entretenus de telle sorte qu'ils conviennent à l'usage auquel ils sont destinés. Des périodes de maintenance seront planifiées pour les équipements essentiels, indispensables au bon fonctionnement opérationnel.
L'équipement utilisé pour contrôler ou surveiller l'environnement dans lequel les médicaments sont stockés sera calibré à intervalles précis définis sur la base d'une évaluation de la fiabilité et des risques.
Il sera possible d'assurer la traçabilité du calibrage de l'équipement selon un étalon de mesure national ou international. Des systèmes d'alarme appropriés seront installés pour donner l'alerte en cas d'écarts par rapport aux conditions de stockage prédéfinies. Les niveaux d'alarme seront réglés correctement et les dispositifs seront régulièrement testés pour garantir leur bon fonctionnement.
Les réparations, l'entretien et le calibrage de l'équipement seront effectués de manière à ne pas compromettre l'intégrité des médicaments.
Les activités de réparation, d'entretien et de calibrage des équipements vitaux seront consignées dans un registre et les résultats seront conservés. Sont considérés comme vitaux les équipements tels que les chambres froides, l'alarme antieffraction et les systèmes de contrôle d'accès, les réfrigérateurs, les thermo-hygromètres, ou d'autres dispositifs d'enregistrement de la température et de l'humidité, les unités de traitement de l'air et tout équipement utilisé en association avec la suite de la chaîne d'approvisionnement.
3.3.1. Systèmes informatisés
Avant la mise en service d'un système informatisé, il faudra prouver, par des études de validation ou de vérification adéquates, que le système est capable d'obtenir les résultats désirés de manière fiable, précise et reproductible.
Une description écrite détaillée du système sera disponible (comprenant le cas échéant des schémas). Le document sera tenu à jour. Il décrira les principes, les objectifs, les mesures de sécurité, le champ d'application et les principales caractéristiques du système, comment il est utilisé et ses interactions avec d'autres systèmes.
Les données ne pourront être saisies ou modifiées que par les personnes habilitées à le faire.
Les données seront sécurisées par des moyens physiques ou électroniques et protégées contre toute modification accidentelle ou non autorisée. Les données stockées feront périodiquement l'objet d'un contrôle d'accessibilité. Elles seront protégées par des sauvegardes régulières. Les données sauvegardées seront conservées pendant au moins cinq ans, dans un endroit sûr et séparé.
Les procédures à suivre en cas de défaillance ou de rupture du système seront définies. Il faudra notamment prévoir des systèmes de restauration des données.
3.3.2. Qualification et validation
Les grossistes détermineront quelle qualification des équipements vitaux et/ou quelle validation du processus essentiel sont nécessaires pour garantir une installation et un fonctionnement corrects. Le champ et l'étendue de ces activités de qualification et/ou de validation (stockage, processus de préparation et d'emballage, etc.) seront déterminés sur la base d'une approche documentée d'évaluation des risques.
Les équipements et processus seront respectivement qualifiés et/ou validés avant leur mise en service et après tout changement important, par exemple après une réparation ou un entretien.
Des rapports de validation et de qualification seront préparés, résumant les résultats obtenus et commentant tout écart observé. Les écarts par rapport aux procédures établies seront documentés et des mesures complémentaires seront prises pour corriger les écarts et éviter qu'ils ne se reproduisent ultérieurement (mesures correctives et préventives CAPA). Les principes des CAPA seront appliqués si nécessaire. Il faudra produire la preuve qu'un processus ou un équipement a obtenu une validation et une acceptation satisfaisante et obtenir l'approbation du personnel concerné.
CHAPITRE 4. - Documentation 4.1. Principe
Une bonne documentation constitue un élément essentiel du système de qualité. Une documentation écrite évitera les erreurs liées à la communication orale et permet de retracer l'historique des opérations pertinentes qui ponctuent la distribution des médicaments.
4.2. Généralités
La documentation comprend toutes les procédures écrites, les instructions, les contrats, les archives et les données, sous format papier ou électronique. La documentation devra être disponible/accessible directement.
En ce qui concerne le traitement des données personnelles des employés, des plaignants ou de toute autre personne physique, c'est la loi du 8 décembre 1992 relative à la protection de la vie privée à l'égard du traitement des données à caractère personnel qui est appliquée.
La documentation sera suffisamment complète en ce qui concerne le champ d'activité du grossiste et compréhensible pour le personnel. Elle sera rédigée dans un style clair, sans ambiguïté et ne contiendra pas d'erreurs.
La procédure sera approuvée, signée et datée par la personne responsable. La documentation le sera, au besoin, par des personnes habilitées appropriées. Elle ne sera pas manuscrite; toutefois, si cela est nécessaire, un espace suffisant sera prévu à cette fin.
Toute modification de la documentation sera datée et signée; la modification n'empêchera pas la lecture des informations originales. Le cas échéant, la raison de la modification sera consignée.
Les documents seront conservés pendant au moins cinq ans. Les données personnelles seront supprimées ou rendues anonymes dès que leur stockage n'est plus nécessaire aux fins des activités de distribution.
Chaque employé aura facilement accès à toute la documentation nécessaire à l'exécution de ses tâches.
Il conviendra de veiller à utiliser des procédures valables et approuvées. Le contenu des documents ne présentera aucune ambiguïté le titre, la nature et l'objectif des documents seront clairement indiqués. Ils seront régulièrement révisés et tenus à jour. Un système de gestion des versions sera appliqué aux procédures. Après la révision d'un document, un système sera prévu pour prévenir l'utilisation accidentelle de la version précédente. Les procédures qui ont été remplacées ou qui sont obsolètes seront retirées des stations de travail et archivées.
Pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments, une documentation sera conservée soit sous forme de factures d'achats-ventes, de bordereaux de livraison, soit sous forme informatisée, soit sous toute autre forme.
Elle inclura au moins les informations suivantes : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue, fournie ou ayant fait l'objet d'un courtage; le nom et l'adresse du fournisseur, du client, du courtier ou du destinataire, selon le cas; et le numéro de lot du médicament, au moins pour les médicaments portant des dispositifs de sécurité (1).
Les renseignements seront enregistrés au moment où chaque opération est effectuée.
CHAPITRE 5. - Opérations 5.1. Principe
Toutes les actions entreprises par les grossistes garantiront que l'identification du médicament n'est pas perdue et que la distribution en gros du médicament est effectuée dans le respect des informations inscrites sur l'emballage extérieur. Le grossiste utilisera tous les moyens disponibles pour réduire au minimum le risque de voir des médicaments falsifiés entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale.
Tous les médicaments distribués dans l'UE par un grossiste doivent être couverts par une autorisation de mise sur le marché accordée par l'AFMPS, l'UE ou par un autre Etat membre.
Tout distributeur autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui importe un médicament d'un autre Etat membre notifie son intention d'importer ce médicament au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et à l'AFMPS.
Toutes les opérations clés décrites ci-dessous seront détaillées dans leur intégralité dans une documentation appropriée au sein du système de qualité.
5.2. Qualification des fournisseurs
Les grossistes ne doivent se procurer leurs approvisionnements en médicaments qu'auprès des personnes qui soit possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution, soit détiennent une autorisation de fabrication couvrant le médicament en question.
Les grossistes recevant des médicaments provenant de pays tiers aux fins de leur importation, c.-à-d. aux fins de leur mise sur le marché de l'UE, doivent être titulaires d'une autorisation de fabrication.
Lorsque le médicament est obtenu auprès d'un autre grossiste, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le grossiste qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution et qu'il détient une autorisation de distribution en gros, par exemple en utilisant la base de données de l'Union. Lorsqu'un médicament est obtenu par courtage, le grossiste doit vérifier que le courtier impliqué est enregistré et qu'il satisfait aux exigences fixées au chapitre III du titre VII.
Préalablement à tout achat de médicaments, les fournisseurs devront avoir reçu un agrément et une autorisation appropriés. Cela sera contrôlé par une procédure et les résultats seront documentés et vérifiés périodiquement.
Lorsqu'un nouveau contrat sera conclu avec de nouveaux fournisseurs, le grossiste vérifiera avec toute la diligence requise les qualités, la compétence et la fiabilité de l'autre partie.
Il attachera une attention particulière :
i)à la réputation ou la fiabilité du fournisseur,
ii) aux offres de médicaments plus susceptibles d'être falsifiés,
iii) aux offres importantes de médicaments qui ne sont généralement disponibles qu'en quantité limitée, et
iv) aux prix inhabituels.
5.3. Qualification des clients
Les distributeurs de médicaments à usage humain doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros ou qui sont autorisées à délivrer des médicaments au public.
Les distributeurs de médicaments à usage vétérinaire doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros et, dans le cas de distributeurs en gros chargés d'obligation de service public, également aux personnes qui sont habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables d'animaux.
Les vérifications et revérifications périodiques peuvent comporter : la demande des copies des autorisations du client conformément au droit, la vérification du statut sur le site Web de l'AFMPS ou d'une autre autorité compétente, la demande de la preuve des qualifications ou de l'habilitation conformément au droit.
Les grossistes surveilleront leurs transactions et enquêteront sur toute irrégularité observée dans les schémas de vente de substances narcotiques, psychotropes ou d'autres substances dangereuses. Des schémas de vente inhabituels qui peuvent indiquer un détournement ou une mauvaise utilisation du médicament feront l'objet d'une enquête et seront signalés le cas échéant à l'AFMPS. Des mesures seront prises pour garantir l'accomplissement de toute obligation de service public qui leur est imposée.
5.4. Réception des médicaments
L'objectif de la fonction de réception est de garantir que la livraison est correcte, que les médicaments proviennent de fournisseurs agréés et qu'ils n'ont subi aucun dégât visible pendant le transport.
Les médicaments nécessitant un stockage spécial ou des mesures de sécurité spéciales seront traités en priorité et, dès que les vérifications adéquates auront été effectuées, ils seront immédiatement transférés dans des infrastructures de stockage appropriées.
Les lots de médicaments destinés aux pays de l'UE et de l'EEE ne doivent pas être transférés dans le stock vendable avant d'avoir obtenu la garantie, conformément aux procédures écrites, qu'ils sont autorisés à être mis sur le marché. Quant aux lots provenant d'un autre Etat membre, leur transfert dans le stock vendable sera précédé d'un contrôle minutieux, effectué par du personnel ayant reçu une formation adéquate, du compte rendu de contrôle visé à l'article 86 du présent arrêté ou d'une autre preuve d'autorisation de mise sur le marché établie sur la base d'un système équivalent.
5.5. Stockage
Les médicaments et si nécessaire les produits de soins médicaux seront stockés séparément d'autres produits susceptibles de les dégrader et dans des conditions les protégeant de toute détérioration par la lumière, l'humidité et la température et d'autres facteurs externes. Une attention particulière sera portée aux produits nécessitant des conditions de stockage spécifiques.
Les conteneurs entrants de médicaments seront nettoyés, le cas échéant, avant le stockage.
Des conditions de stockage adéquates et une sécurité appropriée des stocks doivent être garanties lors des opérations d'entreposage.
La rotation des stocks sera assurée suivant le principe FEFO (premier périmé, premier sorti). Les exceptions seront documentées.
Les médicaments seront traités et stockés de manière à éviter les écoulements, la casse, la contamination et les mélanges de produits. Ils ne seront pas stockés à même le sol, à moins que l'emballage ne le permette (dans le cas, par exemple de certaines bouteilles de gaz médicinaux).
Les médicaments qui arrivent à expiration ou dont la date de péremption est dépassée seront retirés immédiatement des stocks vendables soit physiquement soit par tout autre moyen électronique équivalent.
Des inventaires des stocks doivent être effectués régulièrement sur la base des exigences législatives. Les irrégularités constatées feront l'objet d'une enquête et seront documentées.
5.6. Destruction des marchandises périmées
Les médicaments destinés à être détruits seront identifiés de manière adéquate, séparés des autres et manipulés conformément à une procédure écrite.
La destruction de médicaments sera réalisée dans le respect des exigences nationales ou internationales en matière de manipulation, de transport et d'élimination de ces produits.
Un registre de tous les médicaments détruits sera conservé pendant une période définie.
5.7. Sélection
Des contrôles seront en place pour garantir que le médicament sélectionné est le bon. Lors de sa sélection, le médicament aura une durée de conservation résiduelle appropriée.
5.8. Approvisionnement
Pour toute fourniture de médicaments, un document (par exemple un bordereau de livraison) sera joint, permettant de connaître la date; le nom et la forme pharmaceutique du médicament ainsi que le numéro de lot, au moins pour les produits portant des dispositifs de sécurité; la quantité fournie; le nom et l'adresse du fournisseur ainsi que le nom et l'adresse de livraison du destinataire (1) (et les locaux de stockage effectifs, si différents) ainsi que les conditions de stockage et de transport applicables. Des registres seront tenus afin de pouvoir retrouver la localisation réelle du médicament.
5.9. Exportation dans des pays tiers
L'exportation de médicaments entre dans la définition de la " distribution en gros de médicaments ". Une personne qui exporte des médicaments doit détenir une autorisation de distribution en gros ou une autorisation de fabrication. C'est également le cas si le grossiste exportateur exerce son activité en zone franche.
Les règles de la distribution en gros s'appliquent dans leur totalité dans le cas des exportations de médicaments. Néanmoins, dans le cas de l'exportation de médicaments, ceux-ci n'ont pas besoin d'être couverts par une autorisation de mise sur le marché régie par le droit de l'AFMPS, de l'UE ou d'un autre Etat membre. Les grossistes prendront les mesures appropriées pour éviter que ces médicaments n'arrivent sur le marché de l'UE. Lorsque les grossistes fournissent des médicaments à des personnes dans des pays tiers, ils s'assurent qu'ils ne s'adressent qu'à des personnes qui sont autorisées à recevoir des médicaments en vue d'une distribution en gros ou d'une délivrance au public dans le respect des dispositions juridiques et administratives du pays concerné.
CHAPITRE 6. - Plaintes, retours, médicaments suspectés de falsification et retrait du marché 6.1. Principe
Toute plainte, tout retour, toute suspicion de falsification et tout retrait du marché doivent être enregistrés et traités avec soin, selon des procédures écrites. Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS. Une évaluation des médicaments retournés devra être effectuée avant d'obtenir une autorisation de remise en stock en vue d'une revente. Une approche cohérente de tous les intervenants de la chaîne d'approvisionnement est nécessaire afin de mener à bien la lutte contre les médicaments falsifiés.
6.2. Plaintes
Les plaintes seront enregistrées et mentionneront tous les détails originaux. Une distinction sera faite entre les plaintes relatives à la qualité d'un médicament et celles relatives à la distribution. En cas de plainte relative à la qualité d'un médicament et à un éventuel défaut, le fabricant et/ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché seront immédiatement informés. Toute plainte relative à la distribution fera l'objet d'une enquête approfondie visant à identifier l'origine ou le motif de la plainte.
Une personne sera nommée pour traiter les plaintes et aura à sa disposition un personnel d'appui suffisant.
Le cas échéant, après enquête et évaluation de la plainte, des mesures de suivi appropriées (y compris les mesures CAPA) seront prises, dont éventuellement une notification à l'AFMPS.
6.3. Retours de médicaments
Les médicaments retournés doivent être traités selon une procédure écrite fondée sur le risque prenant en compte le produit concerné, les conditions de stockage spéciales et le temps qui s'est écoulé depuis sa première expédition. Les retours doivent s'effectuer conformément au droit et aux accords contractuels entre les parties.
Les médicaments qui ont quitté les locaux du distributeur ne seront remis dans les stocks vendables que si les conditions suivantes sont remplies :
i)les médicaments sont dans leur emballage secondaire non ouvert et intact et sont en bon état; ils ne sont pas arrivés à expiration et n'ont pas été retirés du marché;
ii) les médicaments renvoyés par un client non titulaire d'une autorisation de distribution en gros ou par des pharmacies autorisées à fournir des médicaments au public seront toujours remis dans les stocks vendables s'ils sont retournés dans un délai acceptable, par exemple dix jours;
iii) le client aura prouvé que les médicaments ont été transportés, stockés et traités conformément aux conditions de stockage spéciales;
iv) ils devront avoir été examinés et évalués par une personne suffisamment formée et compétente habilitée à cette fin;
v)le distributeur aura une preuve raisonnable que le médicament a été fourni au client concerné (copies du bordereau de livraison original ou identification des numéros de facture, etc.) et le numéro de lot des médicaments portant des dispositifs de sécurité, et rien ne portera à croire qu'il s'agit d'un médicament falsifié.
En outre, pour les médicaments retournés qui exigent une température de stockage particulière, par exemple un stockage à basse température, la remise dans les stocks vendables n'est possible que s'il existe une preuve documentée qu'ils ont été stockés sans interruption dans les conditions autorisées. En cas d'écart, une évaluation du risque doit être effectuée, sur la base de laquelle l'intégrité du produit peut être démontrée. La preuve englobera :
i)la livraison au client,
ii) l'examen du produit,
iii) l'ouverture de l'emballage de transport,
iv) le retour du produit dans l'emballage,
v)la collecte et le renvoi au distributeur,
vi) le renvoi au réfrigérateur du site de distribution.
Les médicaments remis dans les stocks vendables seront placés en respectant le principe " premier périmé, premier sorti " (FEFO).
Les médicaments volés qui ont été récupérés ne peuvent pas être remis dans le stock vendable et vendus aux clients.
6.4. Médicaments falsifiés
Les grossistes doivent informer immédiatement l'AFMPS et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments qu'ils identifient comme étant falsifiés ou qu'ils soupçonnent d'être falsifiés. Une procédure sera en place pour traiter cette question. Les données seront enregistrées avec tous les détails originaux et une enquête sera engagée.
Les contrefaçons de médicaments repérées dans les chaînes de distribution seront immédiatement séparées des autres médicaments et stockées dans une zone réservée. Toutes les activités pertinentes en relation avec ces produits seront documentées et les enregistrements seront conservés.
6.5. Retrait du marché de médicaments
L'efficacité des dispositions relatives au retrait du marché de médicaments sera évaluée régulièrement (au moins une fois par an).
Les opérations de retrait du marché pourront être engagées rapidement et à tout moment.
Le distributeur devra suivre les instructions contenues dans un message de retrait du marché qui sera, le cas échéant, approuvé par l'AFMPS.
Toute opération de retrait du marché sera enregistrée au moment où elle a lieu. Les enregistrements seront facilement accessibles par l'AFMPS.
Les enregistrements relatifs à la distribution seront facilement accessibles à toute personne responsable du retrait, et contiendront suffisamment d'informations sur les distributeurs et les clients fournis directement (adresse, numéro de téléphone et/ou de télécopie aux heures de bureau et en dehors des heures de bureau, les numéros de lot, tout au moins pour les médicaments dotés de dispositifs de sécurité, comme l'exige la législation, et les quantités impliquées), notamment dans le cas des médicaments exportés et des échantillons.
L'évolution du processus de retrait du marché sera enregistrée et un rapport final sera rédigé.
CHAPITRE 7. - Activités externalisées 7.1. Principe
Toute activité couverte par les lignes directrices en matière de BPD qui est externalisée sera correctement définie, acceptée et contrôlée afin d'éviter les malentendus susceptibles d'affecter l'intégrité du médicament. Un contrat écrit aura été conclu entre le donneur d'ordre et le contractant, qui définit clairement les devoirs de chaque partie.
7.2. Donneur d'ordre
Le donneur d'ordre est responsable des activités qu'il sous-traite.
Le donneur d'ordre est responsable de l'évaluation des compétences du sous-traitant à réaliser avec succès le travail requis et à veiller au respect des principes et des lignes directrices en matière de BPD, dans le cadre du contrat et au moyen d'audits. Un audit du contractant sera réalisé avant le lancement des activités de sous-traitance et à chaque modification. La fréquence de l'audit sera définie en fonction du risque, lequel dépend de la nature des activités de sous-traitance. Les audits seront autorisés à tout moment.
Le donneur d'ordre fournira au contractant toutes les informations dont il a besoin pour effectuer les opérations de sous-traitance conformément aux exigences particulières du médicament et à toute autre exigence pertinente.
7.3. Contractant
Le contractant disposera de locaux et de matériel adéquats, de procédures, de connaissances et de l'expérience nécessaires pour effectuer le travail confié par le donneur d'ordre.
Le contractant ne déléguera pas, même partiellement, à un tiers le travail que lui a confié le donneur d'ordre, sans l'évaluation des dispositions par celui-ci et son accord préalable et sans un audit du tiers par le donneur d'ordre ou le contractant. Les dispositions prises entre le contractant et un tiers garantiront que les informations relatives à l'autorisation de distribution en gros sont disponibles de la même manière qu'elles le seraient entre le donneur d'ordre d'origine et le contractant.
Le contractant s'abstiendra de toute activité susceptible d'avoir une incidence négative sur la qualité du ou des produits manipulés pour le donneur d'ordre.
Le contractant transmettra toute information susceptible d'avoir une incidence sur la qualité du ou des produits au donneur d'ordre conformément aux dispositions du contrat.
CHAPITRE 8. - Auto-Inspections 8.1. Principe
Des auto-inspections seront menées pour surveiller la mise en oeuvre et le respect des principes de BPD et pour proposer les mesures correctives nécessaires.
8.2. Auto-inspections
Un programme d'auto-inspection sera mis en oeuvre, qui portera sur tous les aspects des BPD et le respect des règlements, des lignes directrices et des procédures dans un laps de temps défini. Les auto-inspections pourront être divisées en plusieurs auto-inspections individuelles de portée limitée.
Les auto-inspections seront conduites de manière impartiale et détaillée par des membres du personnel compétents désignés à cette fin. Des audits réalisés par des experts externes indépendants peuvent également avoir leur utilité, mais ne peuvent se substituer à l'auto-inspection.
Toutes les auto-inspections seront enregistrées. Les rapports contiendront toutes les observations réalisées pendant l'inspection. Une copie du rapport sera fournie à la direction et à d'autres personnes concernées. Au cas où des irrégularités et/ou des lacunes seraient observées, leur cause devra être déterminée et les mesures correctives et préventives (CAPA) seront documentées et suivies.
CHAPITRE 9. - Transport 9.1. Principe
Il incombe au grossiste de protéger les médicaments contre la casse, le frelatage et le vol, et de garantir que les conditions de température sont maintenues dans des limites de température acceptables pendant le transport.
Indépendamment du mode de transport, il sera possible de prouver que les médicaments n'ont pas été exposés à des conditions risquant de compromettre leur qualité et leur intégrité. Une approche fondée sur le risque sera suivie lorsqu'il s'agira de planifier le transport.
9.2. Transport
Les conditions de stockage dans lesquelles les médicaments doivent être conservés seront maintenues pendant le transport dans les limites définies, comme indiqué par les fabricants et sur l'emballage extérieur.
Tout écart de température ou dommage causé aux médicaments pendant le transport sera signalé au distributeur et au destinataire des médicaments. Une procédure sera également prévue pour enquêter sur les écarts de température et traiter ceux-ci.
Il incombe au grossiste de garantir que les véhicules et l'équipement utilisés pour distribuer, stocker ou manipuler les médicaments sont adaptés à l'usage auquel ils sont destinés et équipés de manière adéquate pour éviter d'exposer les produits à des conditions susceptibles d'affecter la qualité et l'intégrité de l'emballage.
Des procédures écrites seront mises en place quant à l'utilisation et à l'entretien de tous les véhicules et équipements impliqués dans le processus de distribution, y compris les précautions de sécurité et de nettoyage.
Une évaluation des risques des itinéraires de livraisons sera réalisée afin de déterminer les points nécessitant des contrôles de température. L'équipement utilisé pour surveiller le niveau de température dans les véhicules et/ou les conteneurs au cours du transport, sera entretenu et calibré à intervalles réguliers et au moins une fois par an.
Des véhicules et un équipement destinés à cet usage seront utilisés, si possible, lors de la manipulation des médicaments. Si tel n'est pas le cas, des procédures seront en place pour garantir que la qualité du médicament ne sera pas compromise.
Les livraisons seront effectuées à l'adresse indiquée sur le bordereau de livraison et confiées aux bons soins du destinataire ou déposées dans ses locaux. Les médicaments ne seront pas laissés dans des locaux de substitution.
Pour les livraisons urgentes effectuées en dehors des heures de bureau, des personnes seront désignées et des procédures écrites seront disponibles.
Lorsque le transport sera effectué par un tiers, le contrat en place englobera les exigences décrites au chapitre 7. Les transporteurs seront mis au courant par le grossiste des conditions de transport applicables au lot à expédier. Lorsque l'itinéraire de transport inclut des opérations de déchargement et de rechargement ou un stockage de transit dans un terminal de transport, une attention particulière sera accordée à la surveillance de la température, la propreté et la sécurité des infrastructures intermédiaires de stockage.
Il faudra prévoir de limiter au maximum la durée du stockage temporaire, avant l'étape suivante de l'itinéraire.
9.3. Conteneurs, conditionnement et étiquetage
Les médicaments seront transportés dans des conteneurs n'ayant aucune incidence négative sur la qualité des produits et offrant une protection adéquate contre les influences extérieures, y compris la contamination.
La sélection du conteneur et du conditionnement se fera sur la base des exigences de stockage et de transport des médicaments; l'espace requis pour la quantité de médicaments; les pics anticipés de température extérieure; la durée maximale estimée de transport y compris le stockage de transit à la douane; l'état de qualification du conditionnement et de validation des conteneurs d'expédition.
Des étiquettes seront apposées sur les conteneurs et fourniront des informations suffisantes sur les exigences en matière de manutention et de stockage et sur les précautions à prendre pour garantir que les médicaments sont manipulés correctement et en toute sécurité en permanence. Les conteneurs permettront l'identification des contenus et de la provenance.
9.4. Produits nécessitant des conditions spéciales
En ce qui concerne les livraisons de médicaments nécessitant des conditions spéciales, tels que des substances narcotiques ou psychotropes, le grossiste maintiendra une chaîne d'approvisionnement sûre et fiable, conformément aux exigences définies par l'AFMPS. Des systèmes de contrôle supplémentaires seront prévus pour la livraison de ce type de médicaments. En cas de vol, la situation sera traitée dans le cadre d'un protocole.
Les médicaments comprenant des matériaux hautement actifs et radioactifs seront transportés dans des conteneurs et des véhicules sûrs, adaptés et fiables. Les mesures de sécurité pertinentes seront conformes aux accords internationaux et à la législation nationale.
Pour les médicaments thermosensibles, un équipement homologué (par exemple conditionnement thermique, conteneurs ou véhicules à régulation de température) sera utilisé pour garantir des conditions de transport correctes entre le fabricant, le grossiste et le client.
En cas d'utilisation de véhicules à régulation de température, l'équipement de surveillance des températures utilisé pendant le transport sera entretenu et calibré à intervalles réguliers. Une cartographie des températures dans des conditions représentatives sera réalisée en tenant compte des variations saisonnières.
Les clients qui en font la demande devront obtenir les informations visant à prouver que les conditions thermiques de stockage des médicaments ont été respectées.
En cas d'utilisation de blocs réfrigérants dans des caisses isothermes, ils seront placés de telle manière que le médicament n'entre pas en contact direct avec le bloc réfrigérant. Le personnel sera formé aux procédures d'assemblage des caisses isothermes (configurations saisonnières) et à la réutilisation de blocs réfrigérants.
Un système sera en place pour contrôler la réutilisation des blocs réfrigérants de manière à garantir que des blocs non complètement réfrigérants ne sont pas utilisés par erreur. Les blocs congelés et réfrigérés seront séparés physiquement de manière adéquate.
Le processus de livraison des produits sensibles et le processus de contrôle des variations de température saisonnière seront expliqués dans une procédure écrite.
CHAPITRE 10. - Dispositions spécifiques applicables aux courtiers 10.1. Principe
Un " courtier " est une personne impliquée dans toute activité liée à la vente ou à l'achat de médicaments, à l'exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d'une personne physique ou morale.
Les personnes exerçant des activités de courtage sont soumises à une obligation d'enregistrement. Elles ont une adresse permanente et des coordonnées dans l'Etat membre où elles sont inscrites. Elles communiquent immédiatement à l'AFMPS toute modification de ces informations.
Par définition, les courtiers ne se procurent pas, ne détiennent pas et ne stockent pas des médicaments. Par conséquent, les exigences relatives aux locaux, aux installations et aux équipements, telles qu'énoncées dans l'arrêté ne s'appliquent pas. Toutefois, toutes les autres règles définies dans la loi sur les médicaments et du présent arrêté qui s'appliquent aux grossistes s'appliquent également aux courtiers.
10.2. Système de qualité
Le système de qualité d'un courtier sera défini par écrit, approuvé et tenu à jour. Il définira les responsabilités, les processus et la gestion des risques en relation avec les activités.
Le système de qualité comprendra un plan d'urgence qui garantira la mise en oeuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par l'AFMPS ou engagée en coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament. L'AFMPS doit être immédiatement informée de la mise sur le marché de médicaments soupçonnés d'être falsifiés.
10.3. Personnel
Tout membre du personnel impliqué dans des activités de courtage sera formé à la législation nationale et européenne applicable et aux questions relatives aux médicaments falsifiés.
10.4. Documentation
Les dispositions générales relatives à la documentation décrites au chapitre 4 s'appliquent.
En outre, au moins les procédures et instructions suivantes, accompagnées des dossiers d'exécution correspondants, seront en place :
i)procédure de traitement des plaintes;
ii) procédure visant à informer l'AFMPS et les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché de l'existence de médicaments soupçonnés d'être falsifiés;
iii) procédure d'appui aux retraits du marché;
iv) procédure visant à garantir que les médicaments ayant fait l'objet d'un courtage ont une autorisation de mise sur le marché;
v)procédure de vérification que les grossistes fournissant les médicaments sont titulaires d'une autorisation de distribution, que les fabricants les fournissant ou les importateurs sont titulaires d'une autorisation de fabrication et que les clients sont autorisés à fournir les médicaments en Belgique ou dans un autre Etat membre concerné;
vi) des enregistrements seront conservés soit sous forme de factures d'achat ou de vente ou sous forme électronique, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseignements suivants : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue; les noms et adresses du fournisseur et du destinataire; et le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant les dispositifs de sécurité.
Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant au moins cinq ans.
Glossaire terminologique : Bonnes pratiques de distribution (BPD)
Les BPD font partie intégrante de l'assurance de la qualité qui garantit que la qualité des médicaments est maintenue à tous les stades de la chaîne d'approvisionnement, depuis le site du fabricant jusqu'à la personne autorisée à délivrer des médicaments au public.
Procédure d'exportation :
La procédure d'exportation permet la sortie des marchandises hors du territoire de l'Union. Aux fins des présentes lignes directrices, la fourniture par un Etat membre de l'UE de médicaments à un pays signataire de l'accord sur l'Espace économique européen n'est pas considérée comme une exportation.
Médicament falsifié :
Tout médicament comme défini à l'article 1, 1bis de la loi sur les médicaments.
Zones franches et entrepôts francs :
Les zones franches et entrepôts francs sont des parties du territoire douanier de la Communauté ou des locaux situés sur ce territoire, séparés du reste de celui-ci, dans lesquels :
a)les marchandises non communautaires sont considérées, pour l'application des droits à l'importation et des mesures de politique commerciale à l'importation, comme ne se trouvant pas sur le territoire douanier de la Communauté, pour autant qu'elles ne soient pas mises en libre pratique, ni placées sous un autre régime douanier, ni utilisées ou consommées dans des conditions autres que celles prévues par la réglementation douanière;
b)les marchandises communautaires, pour lesquelles une réglementation communautaire spécifique le prévoit, bénéficient, du fait de leur placement en zone franche ou en entrepôt franc, de mesures se rattachant, en principe, à l'exportation des marchandises.
Détention :
Stockage de médicaments.
Transport :
Déplacement de médicaments d'un lieu à un autre sans stockage intermédiaire pour des durées injustifiées.
Acquisition :
Le fait d'obtenir, de se procurer, d'acheter des médicaments auprès de fabricants, d'importateurs ou de grossistes.
Qualification :
Preuve qu'un équipement fonctionne correctement et qu'il donne réellement les résultats escomptés. Le terme de " validation " est parfois élargi et englobe le concept de qualification. (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives aux BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex).
Fourniture :
Toutes les activités consistant à fournir, à vendre, à donner des médicaments à des grossistes, ou à des personnes autorisées à fournir des médicaments au public.
Gestion du risque qualité :
Processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité du produit (médicament) tout au long du cycle de vie du produit.
Système de qualité :
La somme de tous les aspects d'un système qui applique une politique de qualité et garantit que les objectifs de qualité sont atteints. (Lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation).
Validation :
Preuve que toute procédure, tout processus, tout équipement, tout matériel, toute activité ou tout système conduit réellement aux résultats escomptés (cf. qualification). (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives au BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex).]1
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(1AR 2013-09-19/05, art. 17, 006; En vigueur : 06-10-2013)
Art. N6.Annexe VI. DECLARATION DU MEDECIN.
Destinée au pharmacien pour la délivrance exceptionnelle d'un médicament pour lequel aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée.
Soussigné :
............... nom et prénom du médecin
...............
médecin à :
..........................
adresse :
............................
tél./fax :
............................
n° INAMI :
............................
Déclare :
1)Que son/sa patient(e), (nom et prénom)....................................., ne peut être adéquatement traité(e) au moyen des médicaments actuellement disponibles en Belgique et que pour le traitement de son/sa patient(e), le médicament, (mentionner la dénomination, la forme pharmaceutique et la composition quantitative et qualitative des substances actives)....................................... est nécessaire, pour une période de (1 an maximum) . . . . .,avec une posologie de......................................
2)Qu'il/elle est conscient(e) qu'aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée au médicament susmentionné et que ce médicament n'a pas été mis à l'épreuve de critères relatifs à la qualité, l'efficacité et l'innocuité tels que ceux qui figurent dans la législation belge, qu'il/elle en a averti expressément son/sa patient(e) ou son/sa représentant(e).
3)Qu'il/elle informera immédiatement, sans mentionner le nom du patient concerné, afin de préserver sa vie privée, le Centre Belge de Pharmacovigilance (CBPH), institué auprès de l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS), de toute présomption d'effet indésirable apparaissant pendant le traitement et pour lequel des présomptions existent que le médicament en question en est la cause.
Date .......
Signature du médecin, .......
Art. N7.[1 Annexe VII - Acheteurs pour lesquels l'article 22, e) juncto l'article 23 du Règlement délégué 2016/161/CE s'appliquent
Sans préjudice des dispositions de la loi et de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relative aux médicaments à usage humain et vétérinaire, l'article 22, e) et l'article 23 du Règlement délégué 2016/161/UE s'appliquent pour les acheteurs suivants :
1. les personnes, autre que les pharmaciens, habilitées à délivrer des médicaments à usage humain au public, dans le cadre de la médecine préventive ;
2. le ministère de la Défense ;
3. armateurs, pour autant qu'il s'agit uniquement de l'approvisionnement du personnel médical d'urgence à bord des navires.]1
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(1Inséré par AR 2019-02-03/02, art. 9, 013; En vigueur : 09-02-2019)