TITRE Ier.- DISPOSITIONS GENERALES.
Chapitre 1er.- De la demande d'enregistrement.
Article 1er.<AR 1999-06-23/41, art. 1, 024; En vigueur : 03-09-1999> § 1er. Aucun médicament ne peut être mis sur le marché sans, selon le cas :
1)la notification au Ministre qui a la Santé publique dans ses attributions, ci-après dénommé le Ministre, de l'autorisation de mise sur le marché visée à l'article 3 du Règlement (CE) N° 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et du rapport d'évaluation visé aux articles 9, § 2 et 31, § 2 du Règlement susmentionné.
2)un enregistrement préalable délivré par le Ministre. Ce dernier prend sa décision :
- soit après avis de la Commission des médicaments instituée auprès du Ministère des Affaires sociales, de la Santé publique et de l'Environnement et, s'il échet, compte tenu de la décision prise par la Commission des Communautés européennes conformément à l'article 14 de la directive 75/319/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques ou l'article 22 de la directive 81/851/CEE du Conseil du 28 septembre 1981 concernant le rapprochement des législations des Etats membres relatives aux médicaments vétérinaires.
- soit après avis de la Commission des médicaments homéopathiques, instituée auprès du Ministère des Affaires sociales, de la Santé publique et de l'Environnement.
La demande d'enregistrement est adressée au Ministre par le responsable de la mise sur le marché du médicament. Celui-ci doit être établi dans un Etat membre de la Communauté Européenne.
Sont en tout état de cause soumis aux dispositions du présent arrêté :
- les médicaments immunologiques consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes,
- les médicaments radiopharmaceutiques sous forme non scellée ainsi que les générateurs, trousses et précurseurs,
- les médicaments homéopathiques,
- les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains préparés industriellement par des établissements publics ou privés, à l'exclusion du sang total, du plasma et des cellules sanguines.
§ 2. Ne sont pas soumis aux dispositions du présent arrêté :
1°) les formules magistrales c'est-à-dire tout médicament à usage humain préparé en pharmacie selon une prescription destinée à un patient déterminé;
2°) les formules officinales c'est-à-dire tout médicament à usage humain préparé en pharmacie selon les indications d'une pharmacopée et destiné à être délivré directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie;
3°) les médicaments radiopharmaceutiques à usage humain préparés au moment de l'emploi par une personne autorisée à utiliser ces médicaments dans un établissement de soins. Il s'agit exclusivement de médicaments radiopharmaceutiques préparés conformément aux instructions du fabricant à partir de générateurs, de trousses ou de produits radiopharmaceutiques précurseurs enregistrés;
4°) (les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire destinés aux essais de recherche et de développement;) <AR 2002-06-19/37, art. 1, 028; En vigueur : 19-07-2002>
5°) les médicaments à usage vétérinaire préparés extemporanément par le pharmacien dans son officine pour exécuter une prescription vétérinaire et destinés à un animal ou à un petit nombre d'animaux d'une exploitation donnée, lorsque les conditions arrêtées par Nous en matière de prescription de préparations magistrales à usage vétérinaire sont remplies;
6°) les médicaments immunologiques inactivés à usage vétérinaire fabriqués à partir d'organismes pathogènes obtenus à partir d'un animal ou d'animaux d'un même élevage et utilisés pour le traitement de cet animal ou de cet élevage, dans la même localité;
7°) les produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure par un fabricant autorisé;
8°) les médicaments homéopathiques ainsi que les allergènes, préparés par une personne titulaire d'une autorisation de fabriquer des médicaments homéopathiques ou des allergènes ayant la même forme pharmaceutique, délivrée sur base de l'article 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation à condition que la préparation soit demandée par un pharmacien d'officine en vue d'exécuter une prescription médicale en sa possession et soit destinée à un patient ou à un animal particulier traité par le prescripteur;
9°) les mélanges de gaz à usage médicinal de composition variable et destinés au test de fonction pulmonaire, préparés par une personne possédant l'autorisation de fabriquer des médicaments, délivrée sur base de l'article 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ayant la même forme pharmaceutique, à condition que la préparation soit demandée par un pharmacien d'officine afin d'exécuter une prescription en sa possession et soit destinée à ses propres patients sous sa responsabilité personnelle directe.
(10°) les médicaments de thérapie cellulaire somatique préparés au sein d'une banque de tissus qui est agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 relatif aux banques de tissus et du prélèvement, de la conservation, de la préparation, de l'importation, du transport, de la distribution et de la délivrance de tissus et dispensés selon les conditions fixées à l'arrêté royal du 15 avril 1988; ainsi que les médicaments de thérapie cellulaire somatique préparés au sein d'une banque de tissus agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 qui sont dispensés par le directeur de cette banque de tissus ou son délégué au directeur d'une autre banque de tissus agréée sur base de l'arrêté royal du 15 avril 1988 ou son délégué selon les conditions de l'arrêté royal du 15 avril 1988.) <AR 2004-03-04/30, art. 1, 030; En vigueur : 10-03-2004>
§ 3. Pour l'application du présent arrêté l'on entend par :
1°) spécialité pharmaceutique : tout médicament préparé à l'avance, mis sur le marché sous une dénomination spéciale et sous un conditionnement particulier.
La dénomination spéciale peut être un nom de fantaisie ou la dénomination commune assortie d'une marque ou du nom du fabricant, ou la dénomination scientifique assortie d'une marque ou du nom du fabricant;
2°) médicament préfabriqué : tout médicament, à l'exception de la spécialité pharmaceutique, préparé à l'avance et mis sur le marché sous forme pharmaceutique;
3°) forme pharmaceutique : toute forme usitée en vue de l'administration ou de l'application d'un médicament;
4°) dénomination du médicament : la dénomination, qui peut être soit un nom de fantaisie, soit une dénomination commune ou scientifique assortie d'une marque ou du nom du fabricant; le nom de fantaisie ne peut se confondre avec la dénomination commune;
5°) dénomination commune : la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomination commune usuelle;
6°) dosage du médicament : la teneur en principe actif, exprimée en quantité par unité de prise, par unité de volume ou de poids en fonction de la présentation;
7°) emballage extérieur : l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire;
8°) conditionnement primaire : le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en contact direct avec le médicament;
9°) étiquetage : les mentions portées sur l'emballage extérieur ou le conditionnement primaire;
10°) Agence : Agence européenne pour l'évaluation des médicaments visée au Règlement (CE) N° 2309/93 susmentionné;
11°) (pour les médicaments à usage humain :
a)" effet indésirable " : une réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour le rétablissement, la rectification ou la modification d'une fonction physiologique;
b)" effet indésirable grave " : un effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie du patient, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables ou se traduit par une anomalie/malformation congénitale;
c)" effet indésirable inattendu " : un effet indésirable dont la nature, la gravité ou l'effet ne concorde pas avec le résumé des caractéristiques du produit;
12°) pour les médicaments à usage vétérinaire :
a)" effet indésirable " : une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'animal pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique;
b)" effet indésirable sur l'être humain " : une réaction nocive et non voulue, se produisant chez un être humain à la suite d'une exposition à un médicament vétérinaire;
c)" effet indésirable grave " : un effet indésirable qui entraîne la mort, est susceptible de mettre la vie en danger, provoque un handicap ou une incapacité importants, se traduit par une anomalie/malformation congénitale ou provoque des symptômes permanents ou prolongés chez l'animal traité;
d)" effet indésirable inattendu " : un effet indésirable dont la nature, la gravité ou l'effet ne concorde pas avec le résumé des caractéristiques du produit;
13°) pour les médicaments à usage humain :
a)" rapport périodique actualisé relatif à la sécurité " : le rapport périodique contenant les informations enregistrées conformément à l'article 28septies;
b)" étude de sécurité après mise sur le marché " : une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux dispositions de l'autorisation de mise sur marché, dans le but d'identifier ou de quantifier un risque de sécurité relatif à un médicament autorisé;
c)" abus de médicaments " : un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives;
14°) pour les médicaments à usage vétérinaire :
a)" rapport périodique actualisé relatif à la sécurité " : le rapport périodique contenant les informations enregistrées conformément à l'article 28septies;
b)" étude de surveillance après mise sur le marché " : une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux termes de l'autorisation de mise sur le marché, dans le but d'identifier et d'étudier un risque de sécurité relatif à un médicament vétérinaire autorisé;
c)" utilisation hors RCP " : l'usage d'un médicament vétérinaire d'une manière qui n'est pas conforme au résumé des caractéristiques du produit (RCP), notamment le mauvais usage ou l'abus grave du médicament.) <AR 2002-03-12/33, art. 1, 027; En vigueur : 24-03-2002>
(17°) " modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché " :
a)pour les médicaments à usage humain : une modification du contenu des documents visés aux articles 2, et, si d'application, 27, 28 ou 28quinquies ;
b)pour les médicaments à usage vétérinaire : une modification du contenu des documents visés aux articles 2 et, si d'application, 27, 28, ou 28quinquies ;
18°) " modification d'importance mineure " de type IA ou IB :
une modification figurant à l'Annexe I du Règlement (CE) N° 1084/2003 de la Commission du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires et remplissant les conditions qui y sont établies;
19°) " modification d'importance majeure " de type II : une modification qui ne peut être considérée comme une modification d'importance mineure ou comme une extension de l'autorisation de mise sur le marché, figurant à l'annexe II du Règlement (CE) N° 1084/2003 de la Commission du 3 juin 2003 susmentionné;
20°) " mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité " :
une modification provisoire des informations relatives au produit rendue nécessaire par l'existence de nouvelles données sur la sécurité d'utilisation du médicament et concernant en particulier un des points suivants figurant dans le résumé des caractéristiques du produit : indications, posologie, contre-indications, mises en garde, espèces cibles et périodes de retrait.) <AR 2005-02-02/33, art. 1, 031; En vigueur : 27-02-2005>
(15°) notice : la notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le médicament.) <AR 2002-03-12/33, art. 1, 027; En vigueur : 24-03-2002>
(16° médicament orphelin : un médicament ainsi désigné dans les conditions et selon la procédure prévues par les articles 3 et 5 du Règlement (CE) n° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins et par l'article 2 du Règlement (CE) n° 847/2000 de la Commission du 27 avril 2000 établissant les dispositions d'application des critères de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de " médicament similaire " et de " supériorité clinique.) <AR 2002-06-19/37, art. 1, 028; En vigueur : 19-07-2002>
Art. 2.<AR 1992-12-31/39, art. 2, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tard au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> La demande d'enregistrement comporte les formulaires établis par l'Inspection générale de la Pharmacie ainsi que les renseignements et documents suivants :
1°nom ou raison sociale et domicile ou siège social du responsable de la mise sur le marché et, s'ils sont différents, du ou des fabricants concernés, avec l'indication des étapes de fabrication dans lesquelles ils interviennent et du lieu où elles se déroulent. (Pour les personnes établies en Belgique, le numéro d'autorisation est communiqué ainsi qu'une attestation certifiant que la fabrication du médicament concerné peut être réalisée dans le respect des principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication des médicaments, visés à l'annexe 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation; si la/les personne(s) impliquée(s) dans la production est/sont établie(s) à l'étranger, le certificat visé au point 9°, 2 est joint.) <AR 2002-06-19/37, art. 1, 028; En vigueur : 19-07-2002>
2°dénomination du médicament;
3°composition qualitative et quantitative complète, avec indication des principes actifs, en termes usuels, à l'exclusion des formules chimiques brutes et avec la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé si une telle dénomination existe;
4°description du mode de préparation;
5°indications thérapeutiques, contre-indications et effets secondaires;
6°
1. posologie; lorsqu'il s'agit de médicaments vétérinaires, celle proposée pour les différentes espèces animales auxquelles le médicament est destiné;
2. forme pharmaceutique;
3. mode et voie d'administration;
4. durée présumée de stabilité;
(5. s'il y a lieu, explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration et de l'élimination des déchets, ainsi qu'indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement, la santé humaine et animale ainsi que pour les plantes.) <AR 1996-02-01/39, art. 2, 019; En vigueur : 28-03-1996>
7°description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant (analyse qualitative et quantitative des composants et du produit fini, essais particuliers, par exemple essais de stérilité, essais pour la recherche des substances pyrogènes, recherche des métaux lourds, essais de stabilité, essais biologiques et de toxicité, contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication);
8°résultat des essais :
- physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques;
- pharmacologiques et toxicologiques;
- cliniques.
Sans préjudice du droit relatif à la protection de la propriété industrielle et commerciale :
a)le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques ni les résultats des essais cliniques, s'il peut démontrer :
- soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament enregistré en Belgique et que la personne responsable de la mise sur le marché du médicament original a consenti qu'il soit fait recours, en vue de l'examen de la présente demande, à la documentation pharmacologique, toxicologique ou clinique figurant au dossier du médicament original;
- soit, par référence détaillée à la littérature scientifique publiée, présentée conformément au présent article, que le ou les composants du médicament est ou sont d'un usage médical bien établi et présente(nt) une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité;
- soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament autorisé selon les dispositions communautaires en vigueur, depuis au moins dix ans dans la Communauté et commercialisé en Belgique.
Dans les cas où le médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou doit être administré par des voies différentes ou sous un dosage différent par rapport aux autres médicaments commercialisés, les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et/ou cliniques appropriés doivent être fournis.
b)En ce qui concerne un médicament nouveau renfermant des composants connus mais qui n'ont pas encore été associés dans un but thérapeutique, les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques relatifs à l'association doivent être fournis sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation relative à chaque composant individuel.
Pour l'application de cet article, un médicament est considéré comme étant essentiellement similaire au médicament original lorsqu'il a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, que la forme pharmaceutique est la même et, si nécessaire, que la bioéquivalence avec ce premier produit a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
On considère comme médicament générique un médicament à usage humain enregistré conformément aux dispositions du point a), troisième tiret pour lequel il n'est pas fait état d'améliorations thérapeutiques démontrées par rapport au médicament original.
(quatre derniers alinéas supprimés) <AR 2002-06-19/37, art. 1, 028; En vigueur : 19-07-2002>
9°(1. une copie de toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour ce médicament dans un autre Etat membre ou dans un pays tiers, avec la liste des Etats membres où une demande d'autorisation de mise sur le marché est à l'examen;
2. lorsque le ou les fabricants impliqués dans la production sont établis à l'étranger, une attestation de l'autorité nationale compétente établissant qu'ils sont autorisés à fabriquer des médicaments et certifiant que la fabrication du médicament concerné peut être réalisée dans le respect des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments prévus par le droit communautaire ou, le cas échéant, conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication des médicaments recommandées par l'Organisation mondiale de la Santé.
Le certificat sera établi conformément aux dispositions administratives en vigueur de l'Organisation Mondiale de la Santé;
3. le cas échéant, la liste des pays dans lesquels une demande d'autorisation analogue a été rejetée et une explication des motifs pour lesquels l'Etat membre ou le pays tiers a refusé d'accorder l'autorisation pour le médicament concerné.
Cette information doit être mise à jour régulièrement.) <AR 1996-02-01/39, art. 2, 019; En vigueur : 28-03-1996>
10°si le demandeur n'est pas fabricant ou importateur, les modalités contractuelles qui le lient avec le fabricant et s'il échet l'importateur en ce qui concerne les garanties de conformités du médicament avec les renseignements contenus dans le dossier d'enregistrement;
11°l'engagement de retirer le médicament du marché en cas d'application des articles 12, § 2, ou 22;
12°lorsqu'il s'agit de médicaments à usage vétérinaire :
1. l'indication du temps d'attente nécessaire entre la dernière administration du médicament à l'animal dans les conditions normales d'emploi et l'obtention des denrées alimentaires provenant de cet animal, afin de garantir qu'elles ne contiennent pas de résidus en quantités supérieures aux limites maximales établies. Au besoin, le demandeur propose et justifie un niveau de résidus acceptable dans les denrées alimentaires sans risque pour le consommateur, ainsi que des méthodes d'analyse de routine pouvant être utilisées pour le dépistage des résidus.
Dans le cas des médicaments contenant des principes actifs nouveaux qui ne sont pas mentionnés aux annexes I, II ou III du règlement (CEE) n° 2377/90 du Conseil, une copie des documents présentés à la Commission des Communautés Européennes conformément à l'annexe V dudit règlement doit être jointe;
2. (abrogé) <AR 1996-02-01/39, art. 2, 019; En vigueur : 28-03-1996>
13°1. (abrogé) <AR 1999-11-16/31, art. 1, 025; En vigueur : 02-12-1999>
2. (a) un projet d'étiquetage du conditionnement primaire et de l'emballage extérieur;) <AR 1996-02-01/39, art. 2, 019; En vigueur : 28-03-1996>
b)(un résumé des caractéristiques du produit conformément à, soit l'article 2quater pour les médicaments à usage humain, soit l'article 2quinquies pour les médicaments à usage vétérinaire et la notice conformément à, soit l'article 2sexies pour les médicaments à usage humain, soit l'article 2septies pour les médicaments à usage vétérinaire. Si le médicament a fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché dans un autre Etat membre, une copie du résumé des caractéristiques du produit et de la notice approuvés par les autorités compétentes de cet Etat membre. Les informations mentionnées dans ces documents doivent être mises à jour régulièrement;) <AR 2002-03-12/33, art. 2, 027; En vigueur : 24-03-2002>
3. en outre, pour les médicaments vétérinaires, des substances en quantités nécessaires pour contrôler la méthode de détection analytique proposée par le demandeur conformément au point 12°, 1.
(alinéa abrogé) <AR 1999-11-16/31, art. 1, 025; En vigueur : 02-12-1999>
Les renseignements prévus aux 7°, 8° et 12°, 1. du présent article doivent être accompagnés de rapports établis par des experts ayant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires.
Ces rapports constituent la synthèse du dossier sous les aspects suivants :
a)pharmaceutique et analytique;
b)toxicologique et pharmacologique;
c)clinique.
Ils doivent être datés et signés par les experts et mentionner clairement les noms, diplômes, formation et activités professionnelles des signataires ainsi que leurs liens professionnels éventuels avec le demandeur (bref curriculum vitae).
Selon leurs qualifications, le rôle des experts est :
a)de procéder aux travaux relevant de leur discipline (analyse, pharmacologie et sciences expérimentales analogues, clinique) et de décrire objectivement les résultats obtenus (qualitatifs et quantitatifs);
b)de décrire les constatations qu'ils ont faites concernant l'application des normes et protocoles relatifs aux essais de médicaments à usage humain ou vétérinaire et de dire notamment :
- pour l'analyste, si le produit est conforme à la composition déclarée en fournissant toute justification sur les méthodes de contrôle qui seront utilisées par le fabricant,
- pour le pharmacologue ou le spécialiste ayant une compétence expérimentale analogue, quelle est la toxicité du produit et quelles sont les propriétés pharmacologiques constatées,
- pour le clinicien, s'il a pu retrouver, selon le cas, sur les personnes ou les animaux traités avec le produit les effets correspondant aux renseignements donnés par le demandeur en application du présent article, si le produit est bien toléré, quelle posologie il conseille et quels sont les éventuels contre-indications et effets secondaires;
c)de justifier le recours éventuel à la documentation bibliographique visée au 8° du présent article.
(Les données et documents prévus par cet article qui sont à joindre à la demande d'enregistrement, doivent être présentés conformément à l'annexe Ire du présent arrêté.) <AR 2004-03-04/30, art. 2, 030; En vigueur : 10-03-2004>
Art. 2bis.<AR 1992-12-31/39, art. 3, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le conditionnement primaire de tout médicament à usage humain doit porter les mentions suivantes :
1°la dénomination du médicament, suivie de la dénomination commune lorsque le médicament ne contient qu'un seul principe actif et que sa dénomination est un nom de fantaisie; lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes pharmaceutiques et/ou plusieurs dosages, la forme pharmaceutique et/ou le dosage (le cas échéant nourrissons, enfants adultes) doivent figurer dans la dénomination du médicament;
2°la composition qualitative et quantitative en principes actifs par unité de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;
3°la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prises;
4°la liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire. Une liste de ces excipients est arrêtée par le Ministre. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients doivent être mentionnés;
5°le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration;
6°une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être maintenu hors de portée des enfants;
7°une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour ce médicament;
8°la date de péremption en clair (mois/année);
9°les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
10°les précautions particulières d'élimination des produits non utilisés ou des déchets dérivés de ces produits, s'il y a lieu;
11°le nom et l'adresse du titulaire de l'enregistrement;
12°le numéro d'enregistrement;
13°le numéro du lot de fabrication;
14°pour les médicaments d'automédication, l'indication d'utilisation;
15°le statut légal de délivrance;
16°une indication d'identification et d'authenticité dont la forme peut être arrêtée par le Ministre.
(17°) pour les médicaments homéopathiques, la mention "médicament homéopathique".) <AR 1999-06-23/41, art. 2, 024; En vigueur : 03-09-1999>
L'emballage extérieur peut comporter des signes ou des pictogrammes visant à expliciter certaines des informations visées à l'alinéa 1er ainsi que d'autres informations compatibles avec (le résumé des caractéristiques du produit), utiles pour l'éducation sanitaire, à l'exclusion de tout élément pouvant présenter un caractère promotionnel. <AR 2002-03-12/33, art. 3, 027; En vigueur : 24-03-2002>
§ 2.
1°Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux 2° et 3° doivent proter les mentions prévues au § 1er.
2°Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme aux prescriptions du § 1er, les conditionnements primaires qui se présentent sous forme de blister doivent porter au moins les mentions suivantes :
- la dénomination du médicament comme prévu au § 1er, 1°;
- le nom du titulaire de l'enregistrement;
- la date de péremption en clair;
- le numéro du lot de fabrication.
3°Les petis conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les indications prévues au § 1er doivent porter au moins les mentions suivantes :
- la dénomination du médicament et, si nécessaire, le dosage et la voie d'administration;
- le mode d'administration;
- la date de péremption en clair;
- le numéro du lot de fabrication;
- le contenu en poids, en volume ou en unités.
§ 3.
1°Les mentions prévues aux §§ 1er et 2 doivent être inscrites de manière à être facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles.
2°Les mentions prévues au § 1er doivent être rédigées dans les trois langues ntionales. Cette disposition ne fait pas obstacle à ce que ces mentions soient rédigées en outre dans d'autres langues, à condition que les mêmes mentions figurent dans toutes les langues utilisées.
Art. 2ter.<AR 1992-12-31/39, art. 4, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. Les conditionnements primaires et les emballages extérieurs des médicaments vétérinaires doivent porter en caractères lisibles les indications suivantes, conformes aux renseignements et documents fournis en vertu de l'article 2 et approuvées par le Ministre :
1°la dénomination du médicament vétérinaire.
Lorsque la dénomination particulière d'un médicament ne contenant qu'un principe actif est un nom de fantaisie, ce nom doit être assorti, en caractères lisibles, de la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé, quand elle existe, ou, à défaut, de la dénomination commune usuelle;
2°la composition qualitative et quantitative en principes actifs par unité de prise ou selon la forme d'administration pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes internationales recommandées par l'Organisation Mondiale de la Santé, quand elles existent, ou, à défaut, la dénomination commune usuelle;
3°le numéro du lot de fabrication;
4°le numéro d'enregistrement;
5°les nom et adresse du titulaire de l'enregistrement et le cas échéant, du fabricant;
6°les espèces animales auxquelles le médicament vétérinaire est destiné, le mode et la voie d'administration;
7°le temps d'attente, même s'il est égal à zéro, pour les médicaments vétérinaires administrés aux animaux de rapport;
8°la date de préremption en clair;
9°les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
10°les précautions particulières d'élimination de produits inutilisés ou de déchets, s'il y a lieu;
11°les mentions essentielles pour la sécurité ou pour la protection de la santé, y compris les précautions particulières d'emploi et autres avertissements résultant des essais cliniques et pharmacologiques préalables à la mise sur le marché ou résultant de l'expérience acquise lors de l'emploi du médicament et qui seraient imposées par le Ministre;
12°la mention "à usage vétérinaire".
(13°) pour les médicaments homéopathiques, la mention "médicament homéopathique";
14°) le statut légal de délivrance.) <AR 1999-06-23/41, art. 3, 024; En vigueur : 03-09-1999>
La forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prise peuvent n'être indiqués que sur les emballages extérieurs.
§ 2. Lorsqu'il s'agit d'ampoules, les indications visées au § 1er sont à mentionner sur l'emballage extérieur. Par contre, sur les conditionnements primaires, seules les indications suivantes sont nécessaires :
- la dénomination du médicament vétérinaire;
- la quantité des principes actifs;
- la voie d'administration;
- le numéro du lot de fabrication;
- la date de péremption en clair;
- la mention "à usage vétérinaire".
§ 3. En ce qui concerne les petis conditionnements primaires autres que les ampoules ne contenant qu'une dose d'utilisation et sur lesquels il est impossible de mentionner les indications prévues au § 2, les prescriptions du § 1er sont applicables au seul emballage extérieur.
§ 4. Les mentions constituant une information qui figurent aux §§ 1er et 2 doivent être rédigées dans les trois langues nationales.
Art. 2quater.<AR 1992-12-31/39, art. 5, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. Le projet de (résumé des caractéristiques du produit) d'un médicament à usage humain ne traite que du médicament auquel il se rapporte. <AR 2002-03-12/33, art. 4, 027; En vigueur : 24-03-2002>
§ 2. (Il doit comporter les rubriques suivantes (...):) <AR 2002-03-12/33, art. 4, 027; En vigueur : 24-03-2002><AR 2002-06-19/37, art. 3, 028; En vigueur : 19-07-2002>
1°dénomination du médicament;
2°composition qualitative complète et quantitative en principes actifs (dénominations communes internationales recommandées par l'Organisation Mondiales de la Santé chaque fois que ces dénominations existent ou, à défaut, dénominations communes usuelles ou dénominations chimiques);
3°forme pharmaceutique;
4°propriétés pharmacologiques et, dans la mesure où ces renseignements sont utiles pour l'utilisation thérapeutique, éléments de pharmacocinétique;
5°informations cliniques :
1. Indications thérapeutiques;
2. contre-indications;
3. effets indésirables (fréquence et gravité);
4. précautions particulières d'emploi et en outre, celles qui doivent être prises par les personnes qui manipulent des médicaments immunologiques et qui les administrent aux patients ainsi que les précautions qui doivent éventuellement être prises par le patient;
5. utilisation en cas de grossesse et de lactation;
6. interactions médicamenteurses et autres;
7. posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la mesure où cela est nécessaire pour les enfants;
8. symptômes du surdosage, traitement d'urgence et antidotes;
9. mises en garde spéciales;
10. effets sur la capacité de conduire un véhicule et d'utiliser des machines;
6°informations pharmaceutiques :
1. incompatibilités majeures;
2. durée de stabilité, si nécessaire après reconstitution du produit ou lorsque le récipient est ouvert pour la première fois; 3. précautions particulières de conservation;
4. nature et contenu des différents conditionnements;
5. nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire d'enregistrement;
6. précautions particulières d'élimination des produits non utilisés ou des déchets dérivés de ces produits s'il y a lieu;
7°pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails complets sur la dosimétrie interne des rayonnements;
8°instructions supplémentaires détaillées pour la préparation extemporanée d'un médicament radiopharmaceutique et le contrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, période maximum de stockage durant laquelle toute préparation intermédiaire telle que l'éluat, ou le produit radiopharmaceutique prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues;
9°
1. le mode de délivrance au public;
2. la date de dernière mise à jour de la notice;
3. le cas échéant, l'indication que le médicament a été traité par des radiations ionisantes.
Art. 2quinquies.<AR 1992-12-31/39, art. 6, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. Le projet de (résumé des caractéristiques du produit) d'un médicament à usage vétérinaire ne traite que du médicament auquel il se rapporte. <AR 2002-03-12/33, art. 5, 027; En vigueur : 24-03-2002>
§ 2. (Il doit comporter les rubriques suivantes (...):) <AR 2002-03-12/33, art. 5, 027; En vigueur : 24-03-2002><AR 2002-06-19/37, art. 4, 028; En vigueur : 19-07-2002>
1°dénomination du médicament;
2°composition qualitative et quantitative en principes actifs et composants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament. Sont employées les dénominations communes internationales recommandées par l'Organisation Mondiale de la Santé chaque fois que ces dénominations existent ou, à défaut, les dénominations communes usuelles ou les dénominations chimiques;
3°forme pharmaceutique;
4°propriétés pharmacologiques et, dans la mesure où ces renseignements sont utiles pour l'utilisation thérapeutique, éléments de pharmacocinétique;
5°informations cliniques :
1. espèces-cibles;
2. indications d'utilisation, en specifiant les espèces-cibles;
3. contre-indications;
4. effets indésirables (fréquence et gravité);
5. précautions particulières d'emploi;
6. utilisation en cas de gravidité et de lactation;
7. interactions médicamenteuses et autres;
8. posologie et mode d'administration;
9. le cas échéant, symptômes de surdosage, conduite d'urgence et antidotes;
10. mises en garde particulières à chaque espèce cible;
11. temps d'attente;
12. précautions particulières à prendre par la personne qui administre le produit aux animaux;
6°informations pharmaceutiques :
1. incompatibilités majeures;
2. durée de stabilité, si nécessaire après reconstitution du produit ou lorsque le récipient est ouvert pour la première fois;
3. précautions particulières de conservation;
4. nature et contenu des différents conditionnements;
5. nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire d'enregistrement;
6. précautions particulières d'élimination des produits non utilisés ou des déchets dérivés de ces produits s'il y a lieu.
(7°) 1. le mode de délivrance au public;
2. la date de dernière mise à jour de la notice;
3. le cas échéant, l'indication que le médicament a été traité par des radiations ionisantes.) <AR 1999-06-23/41, art. 4, 024; En vigueur : 03-09-1999>
Art. 2sexies.<Inséré par AR 1992-12-31/39, art. 7, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. Le projet de notice pour le public d'un médicament à usage humain ne traite que du médicament auquel il se rapporte. Il est établi en conformité avec (le résumé des caractéristiques du produit) et doit comporter dans l'ordre suivant : <AR 2002-03-12/33, art. 6, 027; En vigueur : 24-03-2002>
1°pour l'identification du médicament :
- la dénomination du médicament, suivie de la dénomination commune, lorsque le médicament ne contient qu'un seul principe actif et que sa dénomination est un nom de fantaisie; lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes pharmaceutiques et/ou dosages, la forme pharmaceutique et/ou le dosage (le cas échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer dans la dénomination du médicament;
- la composition qualitative complète (en principes actifs et excipients) ainsi que la composition quantitative en principes actifs, en utilisant les dénominations communes, pour chaque présentation du médicament;
- la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unité de prises, pour chaque présentation du médicament;
- la catégorie pharmoco-thérapeutique ou le type d'activité dans des termes aisément compréhensibles pour le patient;
- les nom et adresse du titulaire de l'enregistrement et du fabricant.
l'on entend par fabricant le titulaire de l'autorisation visée à l'article 16 de la directive 75/319/CEE ou à l'article 24 de la directive 81/851/CEE pour le compte de qui la personne qualifiée s'est acquittée des obligations spécifiques fixées respectivement aux articles 22 ou 30 desdites directives.
2°les indications thérapeutiques;
3°une énumération des informations nécessaires avant la prise du médicament :
- contre-indications;
- precautions d'emploi appropriées;
- interactions médicamenteuses et autres interactions (par exemple alcool, tabac, aliments), susceptibles d'affecter l'action du médicament;
- mises en garde spéciales;
cette énumération doit :
- tenir compte de la situation particulière de certaines catégories d'utilisateurs (enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant certaines pathologies spécifiques);
- mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la capacité à conduire un véhicule ou à manipuler certaines machines;
- la liste des excipients dont la connaissance est importante pour une utilisation efficace et sans risques du médicament; une liste de tels excipients est arrêtée par le Ministre;
4°le instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation, en particulier :
- la posologie;
- le mode et, si nécessaire, la voie d'administration;
- la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le moment auquel le médicament peut ou doit être administré;
et, le cas échéant, selon la nature du produit :
- la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée;
- l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple symptômes, conduites d'urgence);
- l'attitude à adopter au cas où l'administration d'une ou plusieurs doses a été omise;
- l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de sevrage;
5°une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'usage normal du médicament, et, le cas échéant, l'action à entreprendre; le patient est expressément invité à communiquer à son médecin ou à son pharmacien tout effet indésirable qui ne serait pas décrit dans la notice;
6°un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec :
- une mise en garde contre tout dépassement de cette date;
- s'il y a lieu, les précautions particulières de conservation;
- le cas échéant, une mise en garde contre certains signes visibles de détérioration;
7°la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois.
§ 2. Par dérogation au § 1er, le Ministre peut, sur avis de la Commission des médicaments, décider que certaines indications thérapeutiques ne soient pas mentionnées sur la notice, lorsque la diffusion de cette information est susceptible d'entraîner des inconvénients graves pour le patient.
Cette décision est protée à la connaissance des intéressés lors de l'octroi de l'enregistrement ou ultérieurement.
Elle peut être modifiée ou rapportée par le Ministre dans les mêmes conditions.
§ 3. La notice peut comporter des signes ou des pictogrammes visant à expliciter certaines des informations visées au § 1er ainsi que d'autres informations compatibles avec (le résumé des caractéristiques) du produit, utiles pour l'éducation sanitaire, à l'exclusion de tout élément pouvant présenter un caractère promotionnel. <AR 2002-03-12/33, art. 6, 027; En vigueur : 24-03-2002>
§ 4. La notice doit être facilment lisible et être rédigée, en termes clairs et compréhensibles pour les utilisateurs, dans les trois langues nationales. Cette disposition ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en outre dans d'autres langues, à condition que les mêmes informations figurent dans toutes les langues utilisées.
Le titulaire de l'enregistrement est responsable de la concordance des diverses versions l'inguistiques entre elles et avec la version approuvée à l'occasion de l'enregistrement ou ultérieurement.
Art. 2septies.<Inséré par AR 1992-12-31/39, art. 8, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tard au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. Le projet de notice pour le public d'un médicament à usage vétérinaire ne traite que du medicament auquel il se rapporte.
§ 2. Le projet de notice, établi en conformité avec (le résumé des carctéristiques du produit), doit comporter les mentions suivantes : <AR 2002-03-12/33, art. 7, 027; En vigueur : 24-03-2002>
1°les nom et adresse du titulaire de l'enregistrement et, le cas échéant, du fabricant;
2°la dénomination et la composition qualitative et quantitative du médicament vétérinaire en principes actifs.
Les dénominations communes internationales recommandées par l'Organisation Mondiale de la Santé doivent être employées chaque fois que ces dénominations existent;
3°les indications thérapeutiques principales, contre-indications et effets secondaires, dans la mesure où ces indications sont nécessaires pour l'utilisation du médicament vétérinaire;
4°les espèces animales auxquelles le médicament vétérinaire est destiné, la posologie en fonction de ces especes, le mode et la voie d'administration et, s'il y a lieu, les indications pour une administration correcte;
5°le temps d'attente, même s'il est égal à zéro, pour les médicaments vetérinaires administres à des animaux de rapport;
6°les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
7°les mentions citées à l'article 2ter, § 1er, 11°;
8°les précautions particulières pour l'élimination de produits inutilisés ou de déchets, s'il y a lieu.
§ 3. La notice doit être facilement lisible et être rédigée, en termes clairs et compréhensibles (pour le responsable des animaux), dans les trois langues nationales. Cette disposition ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en outre dans d'autres langues, à condition que les mêmes informations figurent dans toutes les langues utilisées. <AR 1999-06-23/41, art. 5, 024; En vigueur : 03-09-1999>
Le titulaire de l'enregistrement est responsable de la concordance des diverses versions linguistiques entre elles et avec la version approuvée à l'occasion de l'enregistrement ou ultérieurement.
Chapitre 2.- De la procédure d'enregistrement.
Art. 3.<AR 08-10-1982, art. 2> Dès réception, la demande d'enregistrement est transmise au secrétariat de la Commission des médicaments.
Art. 4.<AR 1984-07-03/32, art. 7, 002; En vigueur : 29-08-1984> Lorsque la demande d'enregistrement concerne un vaccin, un sérum, une substance thérapeutique d'origine humaine ou un médicament traité par les radiations ionisantes, le Ministre peut recueillir simultanément l'avis du Conseil supérieur d'hygiène publique.
(Lorsque la demande d'enregistrement concerne un médicament derivé du sang ou du plasma humain, le Ministre peut recueillir simultanement l'avis du Conseil national du sang.) <AR 1997-10-21/33, art. 1, 022; En vigueur : 28-11-1997>
Art. 5.<AR 1996-02-01/39, art. 3, 019; En vigueur : 28-03-1996> Dans les 180 jours de l'introduction d'une demande valide, la Commission des médicaments notifie au Ministre son avis, étayé par le rapport d'évaluation prévu à l'article 6, § 5.
Art. 6.<AR 08-10-1982, art. 4> § 1er. Si la commission estime devoir émettre un avis défavorable, elle transmet au demandeur un avis provisoire motivé, avant de procéder à la notification prévue à l'article 5, alinéa 1; cette procédure suspend le délai prévu à l'article 5, jusqu'à la notification de l'avis définitif au Ministre.
§ 2. S'il entend repondre aux objections formulées dans l'avis provisoire, le demandeur introduit un dossier complémentaire auprès de la commission, dans les deux mois de la réception de cet avis. S'il n'a pas réagi dans ce délai, l'avis défavorable est définitif.
§ 3. (Si la chambre concernée estime que les arguments du demandeur doivent faire l'objet d'explications approfondies, elle convoque celui-ci en audience.) <AR 1997-10-21/33, art. 2, 022; En vigueur : 28-11-1997>
§ 4. La commission donne son avis définitif dans les deux mois qui suivent la mise en possession des arguments du demandeur.
§ 5. (La Commission des médicaments rédige un rapport d'évaluation et des commentaires sur le dossier quant aux resultats des essais analytiques, pharmaco-toxicologiques et cliniques du médicament. Elle met ce rapport à jour dès que de nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament deviennent disponibles.
Le Ministre communique le rapport d'évaluation aux autorités compétentes des autres Etats membres dans les cas et aux conditions prévus par le droit communautaire.) <AR 1996-02-01/39, art. 4, 019; En vigueur : 28-03-1996>
Art. 6bis.<AR 1996-02-01/39, art. 5, 019; En vigueur : 28-03-1996> § 1er. Lorsqu'une demande d'enregistrement est déjà activement examinée dans un autre Etat membre, le Ministre peut décider de suspendre l'examen détaillé de la demande dans l'attente du rapport d'évaluation établi par l'autre Etat membre.
Le Ministre informe l'autre Etat membre et le demandeur de sa décision de suspendre l'examen détaillé de la demande en question et requiert de l'autre Etat membre la transmission du rapport d'évaluation. Ce rapport est transmis, dès réception, à la Commission des médicaments.
Le Ministre demande également au demandeur de certifier que le dossier introduit est identique à celui soumis à l'autorité compétente de l'autre Etat membre.
Dans les 60 jours suivant la réception du rapport d'évaluation, la Commission des médicaments fait savoir au Ministre si elle considère qu'il y a des raisons de penser que le médicament concerné peut presenter un risque pour la santé humaine, animale ou pour l'environnement. Si tel est le cas, le Ministre applique la procédure prévue au § 2, c.
Sinon, il accorde l'enregistrement dans les trente jours suivant la réception de l'avis de la Commission des médicaments et après réception d'une copie de l'autorisation de mise sur le marché accordée par l'autre Etat membre.
§ 2. a) A partir du 1er janvier 1998, lorsqu'il apparaît qu'un autre Etat membre a accordé une autorisation de mise sur le marché pour le médicament, objet de la demande d'enregistrement, le demandeur atteste l'identité du dossier introduit en vertu de l'article 2 du présent arrêté avec celui accepté par le premier Etat membre ou identifie les additions ou modifications qu'il contient. Dans ce dernier cas, il certifie que (le résume des caractéristiques du produit) est identique au résume des caractéristiques du produit qui a été accepté par le premier Etat membre. De plus, il certifie que les dossiers éventuellement soumis à d'autres Etats membres sont identiques. <AR 2002-03-12/33, art. 8, 027; En vigueur : 24-03-2002>
Le demandeur confirme qu'il a notifié sa demande, selon le cas, au Comité des spécialités pharmaceutiques ou au Comité des médicaments vétérinaires de l'Agence.
Sans préjudice de l'article 2, 9°, il indique en outre si une demande d'autorisation est déjà à l'examen dans un autre Etat membre. Il demande à l'Etat membre qui a délivré l'autorisation initiale de transmettre son rapport d'évaluation au secrétariat de la Commission des médicaments.
b)Sous réserve du point c, le Ministre accorde l'enregistrement dans les 90 jours de la réception du rapport d'évaluation.
Il en informe l'Etat membre qui a délivré l'autorisation initiale, ainsi que les autres Etats membres concernés, le Comité compétent cité sous a) et le demandeur.
c)(Lorsque le Ministre considère qu'il y a des motifs de supposer que le médicament à usage humain peut présenter un risque pour la santé publique, il en informe immédiatement le demandeur, l'Etat membre qui a octroyé l'autorisation initiale, les autres Etats membres concernés et le Comité compétent cité sous a).
En ce qui concerne les médicaments à usage vétérinaire, le Ministre informe les mêmes intéressés lorsqu'il y a des motifs de supposer que ce médicament peut présenter un risque pour la santé humaine ou animale ou pour l'environnement.
Il motive sa position de façon détaillée et indique quelles mesures seraient susceptibles de corriger les insuffisances de la demande. Il déploie tous ses efforts pour arriver à un accord avec les Etats membres concernés.) <AR 1999-06-23/41, art. 6, 024; En vigueur : 03-09-1999>
Art. 6ter.(Abrogé.) <AR 1991-05-21/44, art. 14, 014; En vigueur : 21-07-1991>
Art. 6quater.<AR 1992-12-31/39, art. 9, 018; En vigueur : 27-01-1993; voir toutefois AR 1992-12-31/39, art. 26> § 1er. (Le Ministre refuse l'enregistrement lorsqu'il apparaît :
- que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi;
- que l'effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur;
- que le médicament n'a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée;
- que la documentation et les renseignements présentés à l'appui de la demande d'enregistrement ne sont pas conformes aux articles 2, 27, 28, 28bis ou 28 quinquies.) <AR 1999-06-23/41, art. 7, 024; En vigueur : 03-09-1999>
§ 2. En outre, il refuse l'enregistrement d'un médicament vétérinaire destiné à être administré à des animaux dont la chair ou les produits sont destinés à la consommation humaine :
- (lorsqu'il contient une ou des substances capables d'action pharmacologique active et que ces substances ne figurent pas aux annexes I, II ou III du Règlement (CEE) n° 2377/90 du Conseil établissant une procédure communautaire pour la fixation des niveaux maximaux de résidus de médicaments véterinaires dans les aliments d'origine animale pour ces espèces animales.) <AR 2002-06-19/37, art. 5, 028; En vigueur : 19-07-2002>
- lorsque le temps d'attente indiqué est insuffisant ou insuffisament justifié;
- lorsque le médicament est présenté pour une utilisation interdite en vertu d'autres dispositions légales ou réglementaires.
Art. 7.<AR 1992-12-31/39, art. 10, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1. (La décision du Ministre est notifiée au demandeur dans un délai n'excédant pas 210 jours à dater de l'introduction d'une demande valide. (A la demande écrite du titulaire d'enregistrement adressée à la Commission des Médicaments, motivée par l'application de l'article 1er, § 2 de l'arrêté royal du 21 mai 1991 relatif à la composition et au fonctionnement de la Commission de Transparence pour les médicaments à usage humain, le rapport d'évaluation prévu aux articles 6, § 5 ou 6bis, §§ 1er et 2, a) et b) lui est également communiqué.) <AR 1998-08-19/34, art. 10, 023; En vigueur : 11-09-1998>
Une copie de l'enregistrement et (du résumé des carctéristiques du produit) est envoyée par le secrétariat de la Commission des médicaments à l'Agence. <AR 2002-03-12/33, art. 9, 027; En vigueur : 24-03-2002>
La liste des médicaments enregistrés est publiee au Moniteur belge.) <AR 1996-02-01/39, art. 7, 019; En vigueur : 28-03-1996>
§ 2. Lorsqu'il accorde l'enregistrement d'un médicament, le Ministre précise, après avis de la Commission des médicaments, si sa délivrance est soumise ou non à prescription médicale.
Sans préjudice des dispositions légales et réglementaires en vigueur, la Commission tient compte pour émettre cet avis des critères suivants :
Les médicaments sont soumis à prescription médicales lorsqu'ils :
- sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirectement, même dans des conditions normales d'emploi, s'ils sont utilisés sans surveillance médicale,
ou
- sont utilisés souvent, et dans une très large mesure,, dans des conditions anormales d'emploi et que cela risque de mettre en danger directement ou indirectement la santé,
ou
- contiennent des substances ou des préparations à base de ces substances, dont il est indispensable d'approfondir l'activité et/ou les effets secondaires,
ou
- sont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être administrés par voie parenterale.
§ 3. A l'occasion du renouvellement quinquennal de l'enregistrement, ou lorsque des éléments nouveaux le justifient, le mode de délivrance du médicament est réexaminé et, le cas échéant, modifié en appliquant les critères énumérés au § 2.
Art. 7bis.<Introduit par AR 1984-04-16/30, art. 9, 002; En vigueur : 29-08-1984> Le Ministre peut assortir l'enregistrement des médicaments à usage vétérinaire de l'obligation d'y introduire une substance de marquage.
Il peut exiger qu'il soit porté sur chacune des notices, le récipient et l'emballage extérieur de tout médicament, des mentions essentielles pour la protection de la santé.
Art. 7ter.<Introduit par AR 1984-04-16/30, art. 10, 002; En vigueur : 29-08-1984>(§ 1.) Dans l'intérêt de la santé publique et par décision motivée, le Ministre peut, lorsqu'il s'agit d'un médicament nouveau, requérir du titulaire de l'enregistrement la communication, tous les six mois pendant les deux premieres années de commercialisation, puis chaque année les deux années suivantes, d'un rapport reprenant le relevé des effets secondaires en relation avec la prise du médicament. <AR 1996-02-01/39, art. 8, 019; En vigueur : 28-03-1996>
(alinéa 2 abrogé) <AR 1996-02-01/39, art. 8, 019; En vigueur : 28-03-1996>
(§ 2. Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, un enregistrement peut être soumis à certaines obligations spécifiques, visant à :
- procéder à des études complémentaires après l'obtention de l'enregistrement;
- notifier les effets indésirables du médicament.
(Ces décisions exceptionnelles ne peuvent être adoptées que pour des raisons objectives et vérifiables et, en ce qui concerne les médicaments à usage humain, doivent reposer sur l'un des motifs visés à la Partie II, point 6 de l'Annexe Ire du présent arrêté.)) <AR 1996-02-01/39, art. 8, 019; En vigueur : 28-03-1996><AR 2004-03-04/30, art. 3, 030; En vigueur : 10-03-2004>
Art. 8.L'enregistrement ne vaut pas reconnaissance de la conformité du médicament enregistré aux lois et règlements sur les médicaments (, ni reconnaissance de la conformité au droit relatif à la protection de la propriété industrielle et commerciale). <AR 1999-11-16/31, art. 2, 025; En vigueur : 02-12-1999>
Art. 8bis.<Inséré par AR 1984-04-16/30, art. 11, 002; En vigueur : 29-08-1984> § 1er. (Le titulaire de l'enregistrement informe le Ministre de la mise sur le marché du médicament, un mois avant celle-ci.) (A cette notification est jointe une maquette du médicament tel qu'il sera mis sur le marché.) <AR 2002-06-19/37, art. 6, 028; En vigueur : 19-07-2002>
<AR 1999-11-16/31, art. 3, 025; En vigueur : 02-12-1999>
§ 2. (Sans préjudice du respect des autres dispositions légales et réglementaires relatives aux médicaments, les informations figurant sur le conditionnement primaire, l'emballage extérieure, le résumé des caractéristiques du produit et la notice de tout médicament mis dans le commerce, doivent être conformes à celles retenues lors de l'enregistrement ou ultérieurement.) <AR 2002-03-12/33, art. 10, 027; En vigueur : 24-03-2002>
§ 3. Le titulaire de l'enregistrement dispose d'un délai de six mois, pour se conformer à la décision imposant une modification a l'étiquetage ou aux notices.
Art. 9.<AR 1996-02-01/39, art. 9, 019; En vigueur : 28-03-1996> L'enregistrement a une durée de validité de cinq ans, à dater de la notification prévue à l'article 7, § 1er.
Il est renouvelable par période quinquennale, à la demande du titulaire de l'enregistrement introduite (au plus tard trois mois) précédant l'échéance, après examen par la Commission des médicaments d'un dossier de mise à jour des informations communiquées antérieurement, reprenant notamment l'état des données de la pharmacovigilance et les autres informations pertinentes pour la surveillance du médicament. <AR 2002-06-19/37, art. 9, 028; En vigueur : 19-07-2002>
(Le dossier de mise à jour peut concerner différents enregistrements d'un même titulaire d'enregistrement, à condition que les données décrites dans ce dossier soient valables pour tous ces enregistrements.
Si la demande de renouvellement de l'enregistrement n'est pas introduite avant l'expiration de la validité de l'enregistrement du médicament concerné, l'enregistrement est radié de plein droit.) <AR 2002-06-19/37, art. 7, 028; En vigueur : 19-07-2002>
Les médicaments vétérinaires contenant des substances actives figurant à l'annexe III du Règlement (CE) N° 2377/90 du Conseil du 26 juin 1990, établissant une procédure communautaire pour la fixation des limites maximales de residus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale, ne sont enregistrés que pour la période pour laquelle a été fixée la limite maximale de résidus provisoire. L'enregistrement peut être prolongé en cas de renouvellement de la limite maximale provisoire.
Art. 10.<AR 2005-02-02/33, art. 2, 031; En vigueur : 27-02-2005> § 1er. Une demande d'autorisation de mise sur le marche doit également être introduite chaque fois que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché souhaite apporter une modification des termes de l'autorisation de mise sur le marche.
§ 2. Pour les modifications d'importance mineure de type IA la notification de modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché doit comporter les élements qui sont nouveaux par rapport à ceux qui figurent au dossier existant, y compris ceux amendés par rapport suite à la modification.
Si, suite à la modification notifiée, la révision du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification notifiée.
Si la notification satisfait aux exigences mentionnées à l'alinéa 2, le Ministre reconnaît la validité de cette notification endéans les 10 jours ouvrables suivant la réception de la notification et il en avise le demandeur.
Si le Ministre est d'opinion que la modification ne peut pas être acceptée, il le notifie au demandeur endéans les dix jours ouvrables suivant la réception de la notification en indiquant les raisons motivant cet avis.
§ 3. Pour les modifications d'importance mineure de type IB la notification de modification des termes de l'autorisation de mise sur le marche doit comporter les éléments qui sont nouveaux par rapport à ceux qui figurent au dossier existant, y compris ceux amendés par rapport suite à la modification.
Si, suite à la modification notifiée, la révision du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification notifiée.
A défaut d'opposition dans les 30 jours suivant l'accusé de réception d'une notification valide la modification est considérée comme approuvée.
L'examen de la validité de la notification de modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché est faite selon les dispositions de l'article 16, § 2.
Si le Ministre est d'opinion que la modification ne peut pas être acceptée, il le notifie au demandeur dans le délai visé à l'alinéa 3, en indiquant les raisons motivant cet avis.
Le demandeur peut dans les 30 jours après réception de cet avis négatif modifier la notification de manière à prendre dûment en considération cet avis. Dans ce cas les dispositions des alinéas 3, 4 et 5 s'appliquent à la notification modifiée. Si le demandeur ne modifie pas sa notification, elle est réputée avoir été refusée. Le Ministre le notifie au demandeur.
§ 4. Pour les modifications d'importance majeure de type II la demande de modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché doit comporter les éléments suivants :
- les renseignements et documents afférents comme visés à l'article 1er, point 17°);
- les données justifiant la modification demandée;
- l'ensemble des documents modifiés suite a la demande;
- un addendum ou une mise à jour des rapports d'experts / synthèses / résumés existants tenant compte de la modification demandée.
Si, suite à une modification, la révision du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie de la modification.
Dans les 60 jours apres la réception d'une demande valide, la Commission des médicaments élabore un rapport d'évaluation et communique son avis au Ministre.
L'examen de la validité de la demande de modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché est faite selon les dispositions de l'article 16, § 2.
Le délai visé à l'alinéa 3 peut être porté à 90 jours pour des modifications concernant le changement ou l'ajout d'indications thérapeutiques.
Le délai visé à l'alinéa 3 est porté à 90 jours pour des modifications concernant le changement ou l'ajout d'une espèce cible non productrice de denrées alimentaires pour laquelle le médicament est destinée.
La Commission des médicaments peut requérir du demandeur dans le délai visé à l'alinéa 3, 5 ou 6 de fournir des renseignements complémentaires dans un délai fixé par elle. La procédure est dans ce cas suspendue jusqu'à ce que ces renseignements complémentaires aient été fournis. La Commission des médicaments peut, dans ces cas, décider que le délai visé à l'alinéa 3, 5 ou 6 est prolongé par une période à déterminer par elle comme visée à l'article 19.
Dans les 30 jours après réception de l'avis de la Commission des médicaments le Ministre communique sa décision au demandeur.
§ 5. Un dossier introduit en application des paragraphes 2, 3 ou 4 peut concerner différentes autorisations de mise sur le marché d'un même titulaire d'autorisation, à condition que les données décrites dans ce dossier soient valables pour toutes ces autorisations de mise sur le marché et ne concernent qu'un type de modification spécifique.
§ 6. Si l'autorisation de mise sur le marché de la modification visée aux paragraphes 2, 3 ou 4 est accordée, l'autorisation de mise sur le marché précédente est radiée, sans porter atteinte à la date prévue pour la révision quinquennale telle que visée à l'article 9, alinéa 2.
§ 7. Le fait que le Ministre ne se soit pas opposé à la modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché en application du §§ 2 ou 3 ou de l'article 10bis ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
§ 8. Au cas où la demande de l'autorisation de mise sur le marché produite en application du § 2 concerne une modification du titulaire de l'autorisation de la mise sur le marché et/ou, s'ils sont différents, du ou des fabricant(s), le titulaire de l'autorisation de la mise sur le marché qui cède son autorisation doit assurer l'approvisionnement du marché du médicament concerné par une période d'au moins six mois après l'approbation de la modification.
§ 9. Cet article n'est pas d'application aux extensions de l'enregistrement comme prévues à l'annexe II du Règlement (CE) N° 1084/2003 de la Commission du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires.
Ces demandes d'autorisation de mise sur le marché sont traitées conformément à la procédure d'évaluation des demandes d'autorisations de mise sur le marché visée à l'article 5.
Art. 10bis.<AR 2005-02-02/33, art. 3, 031; En vigueur : 27-02-2005> § 1er. Toute demande présentée par le titulaire de l'autorisation de la mise sur le marché du médicament de modifier l'autorisation de mise sur le marché accordée selon les dispositions figurant à l'article 6bis du présent arrêté doit être soumise par le demandeur à tous les Etats membres qui ont déjà autorisé ce médicament concerné.
§ 2. Ces demandes sont traitées conformément aux dispositions du Règlement (CE) N° 1084/2003 de la Commission du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marche délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires.
Les dispositions des paragraphes 5, 6, 7 et 8 de l'article 10 sont également d'application.
Art. 11.<AR 2005-02-02/33, art. 4, 031; En vigueur : 27-02-2005> § 1er. Si le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, en cas de risque pour la santé humaine ou animale, prend des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, il en informe immédiatement le Ministre. En l'absence d'objection du Ministre dans les 24 heures suivant la réception de cette information, les mesures de restriction urgentes sont réputées avoir été acceptées.
Ces mesures de restriction urgentes sont mises en oeuvre dans un délai donné défini en accord avec le Ministre.
La demande de modification correspondante résultant de la mesure de restriction urgente est transmise au Ministre sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de cette mesure en vue de l'application des procédures prévues à l'article 10, § 4 ou 10bis.
§ 2. Lorsque le Ministre impose des mesures de restriction urgentes au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de soumettre une demande de modification tenant compte des mesures de restriction urgentes qui lui ont été imposées par le Ministre.
Les mesures de restriction urgentes sont mises en oeuvre dans un délai donné définis en accord avec le Ministre.
La demande de modification correspondante résultant de la mesure de restriction urgente, accompagnée de la documentation appropriée justifiant la modification est transmise au Ministre sans délai et, en tout état de cause au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de cette mesure de restriction urgente en vue de l'application des procédures visées à l'article 10, § 4 ou 10bis.
Art. 12.§ 1er. La radiation de l'enregistrement doit intervenir dans un délai d'un mois si cette radiation est demandée par le titulaire de l'enregistrement.
§ 2. Tout médicament dont l'enregistrement est radié en application du paragraphe 1er, doit être retiré du marché, par le titulaire de l'enregistrement, dans un délai de six mois.
(Alinéa 2 abroge) <AR 2002-06-19/37, art. 10, 028; En vigueur : 19-07-2002>
Art. 12bis.<AR 1996-02-01/39, art. 12, 019; En vigueur : 28-03-1996> Toute radiation de l'enregistrement, à l'exception de celle qui résulte de l'article 10 (et 10bis), est publiee au Moniteur belge. <AR 2005-02-02/33, art. 5, 031; En vigueur : 27-02-2005>
Art. 13.<AR 1992-12-31/39, art. 15, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. (Le demandeur ou le titulaire de l'enregistrement d'un médicament est tenu de transmettre immédiatement au Ministre tout élément nouveau entraînant ou susceptible d'entraîner une modification ou un complément d'information aux éléments du dossier d'enregistrement et notamment toute interdiction ou restriction imposée par les autorités responsables des pays où le médicament est dans le commerce.
Le titulaire d'enregistrement doit, après délivrance de l'enregistrement, tenir compte, en ce qui concerne les méthodes de préparation et de contrôle prévues à l'article 2, 4°) et 7°), de l'état d'avancement de la technique et du progrès de la science et introduire les modifications nécessaires pour que le médicament soit contrôlé selon les méthodes scientifiques généralement acceptées. Ces modifications doivent être soumises au Ministre pour acceptation.
Il en est de même, en ce qui concerne les médicaments vétérinaires, pour les méthodes de détection prévues à l'article 2, 12°), 1.) <AR 1996-02-01/39, art. 13, 019; En vigueur : 28-03-1996>
§ 2. (Lorsque le titulaire de l'enregistrement n'assure plus depuis trois mois l'approvisionnement du marché, il doit en aviser le Ministre.) <AR 2002-06-19/37, art. 11, 028; En vigueur : 19-07-2002>
Si l'action engagée pour suspendre la vente d'un médicament ou le retirer du marché concerne l'éfficacité du médicament ou la protection de la santé publique, ce fait doit être immédiatement communiqué à l'Inspection générale de la Pharmacie, Service de pharmacovigilance, par lettre recommandée à la poste.
§ 3. Le titulaire d'enregistrement doit également aviser le Ministre lorsqu'il assure a nouveau l'approvisionnement du marché.
Chapitre 3.De la commission des médicaments.
Art. 14.<AR 1997-10-21/33, art. 3, 022; En vigueur : 28-11-1997> § 1er. La Commission des médicaments est constituée par 2 chambres, c'est à dire la Chambre pour les médicaments à usage humain et la Chambre pour les médicaments à usage vétérinaire, qui remplissent les missions de la commission, en ce qui concerne, respectivement les médicaments à usage humain et les médicaments à usage vétérinaire.
§ 2. Les membres de la Chambre pour les médicaments à usage humain sont choisis en raison de leur qualification dans les disciplines suivantes :
- toxicologie;
- pharmacologie;
- médecine clinique;
- analyse des médicaments;
- pharmacie galénique;
- pharmacognosie.
§ 3. Les membres de la Chambre pour les médicaments à usage vétérinaire sont choisis en raison de leur qualification dans les disciplines suivantes :
- toxicologie, pharmacologie et pharmacothérapie;
- vaccinologie;
- médecine vétérinaire clinique;
- analyse des médicaments à usage vetérinaire;
- pharmacie galénique.
§ 4. En outre, sont membres de droit des deux chambres avec voix consultative :
- l'inspecteur général de la Pharmacie ou son délégué;
- le directeur général de l'Agence fédérale de Contrôle nucléaire, ou son délégué, lorsque la demande d'enregistrement concerne un médicament à base de radio-isotopes ou un médicament traité par les radiations ionisantes;
- le directeur de l'Institut scientifique - Santé publique - Louis Pasteur ou son délégué.
Est membre de droit de la Chambre pour les médicaments à usage humain avec voix consultative :
- un pharmacien désigné par le Ministre qui a la Prévoyance sociale dans ses attributions.
Est membre de droit de la Chambre pour les médicaments à usage vétérinaire avec voix consultative :
- le fonctionnaire dirigeant ou son délégué de l'Institut d'Expertise vétérinaire.
Art. 14bis.<AR 08-10-1982, art. 5> § 1er. Tout membre de la commission s'engage à :
- traiter confidentiellement tout renseignement dont il prendrait connaissance à l'occasion de sa mission;
- respecter les modalités et les délais déterminés pour la présentation des rapports;
- assister aux réunions auxquelles il est convoqué.
§ 2. (Les mandats ont une durée de six ans, ils sont renouvelables.
Le membre qui assiste à moins de la moitié des séances par année est privé de son mandat.
Le mandat prend fin quand le membre est âgé de soixante huit ans révolus.
La personne nommée en remplacement d'un membre achève le mandat de celui qu'elle remplace.) <AR 2002-06-19/37, art. 12, 028; En vigueur : 19-07-2002>
Art. 15.<AR 1997-10-21/33, art. 5, 022; En vigueur : 28-11-1997>(§ 1er. La chambre pour les médicaments à usage humain est composée d'un président, d'un vice-président et de dix membres nommés par Nous.
§ 2. La chambre pour les médicaments à usage vétérinaire est composée d'un président, d'un vice-président et de dix membres nommés par Nous.) <AR 2002-06-19/37, art. 13, 028; En vigueur : 01-11-2002>
§ 3. En cas de nécessité, des groupes de travail sont constitués par la chambre concernée.
§ 4. Les chambres délibèrent valablement lorsqu'elles reunissent au moins la moitié des membres ayant voix délibérative.
Les avis sont émis à la majorité des voix des membres présents ayant voix délibérative. En cas de parité des voix, la voix du président est prépondérante.
Art. 16.<AR 1997-10-21/33, art. 6, 022; En vigueur : 28-11-1997> § 1er. Le secrétariat de la commission est placé sous la direction de l'inspecteur général de la Pharmacie. Il est assuré par des fonctionnaires-pharmaciens, désignés par le Ministre. Ils peuvent être assistés d'autres fonctionnaires ou agents.
§ 2. Le secrétariat reçoit les dossiers transmis en vertu de l'article 3.
Dans les dix jours ouvrables de la réception du dossier, le secrétariat vérifie s'il est complet ou non. S'il est complet, il l'inscrit à l'ordre du jour de la prochaine réunion de la chambre concernée. Le délai prévu à l'article 5 prend cours à la date de cette réunion.
Notification en est faite au demandeur.
S'il n'est pas complet, le secrétariat le notifie au demandeur dans les quinze jours ouvrables de la réception du dossier en indiquant les éléments qui font défaut. (Si le demandeur ne communique pas les éléments qui font défaut dans quinze jours ouvrables, la demande d'enregistrement est refusée. Notification en est faite au demandeur.) <AR 2002-06-19/37, art. 14, 028; En vigueur : 19-07-2002>
Les documents joints à la demande d'enregistrement sont remis au terme de la procédure, sous forme scellée au demandeur. Le demandeur, dont la demande est accueillie en tout ou partie, doit conserver les documents concernés en l'état et les tenir à la disposition des fonctionnaires chargés du controle. Il ne peut les confier à des tiers sans autorisation écrite préalable du secrétariat.
§ 3. Le secrétariat prépare l'ordre du jour des réunions et en rédige les procès-verbaux.
En collaboration avec les présidents des chambres il assure le fonctionnement de la commission et veille au respect des délais qui lui sont impartis.
Art. 17.<AR 1997-10-21/33, art. 7, 022; En vigueur : 28-11-1997> § 1er. Les membres de la commission sont assistés par des experts associés au secrétariat, dénommés experts internes, lesquels préparent le jugement des dossiers dans les disciplines qui leur sont attribuées.
§ 2. Les experts participent aux travaux de la commission, avec voix consultative, lorsqu'ils y sont appelés.
Ils sont soumis au respect des mêmes engagements que les membres, dans les conditions prévues à l'article 14bis, § 1er.
Art. 17bis.(Abrogé) <AR 1997-10-21/33, art. 8, 022; En vigueur : 28-11-1997>
Art. 18.<AR 1997-10-21/33, art. 9, 022; En vigueur : 28-11-1997> § 1er. Sur proposition de la commission, le Ministre ou son délégué peut confier la réalisation de travaux temporaires ou de rapports a des consultants, dénommés experts externes, choisis en raison de leur qualification dans la matière à traiter.
§ 2. Les experts participent aux travaux de la commission, avec voix consultative, lorsqu'ils y sont appelés.
Ils sont soumis au respect des mêmes engagements que les membres, dans les conditions prévues à l'article 14bis, § 1er.
Art. 19.<AR 1997-10-21/33, art. 10, 022; En vigueur : 28-11-1997>(§ 1.) Dans le cas où des renseignements complémentaires sont requis du demandeur, l'écoulement du délai imparti à la commission, par l'article 5, est suspendu depuis la date de la demande de renseignements jusqu'à la date de leur introduction ou, au plus tard, jusqu'à la date déterminée, par la commission, pour leur introduction. (La période qui est accordée pour fournir des renseignements complémentaires, ne peut en aucun cas dépasser six mois.) <AR 2002-06-19/37, art. 14, 028; En vigueur : 19-07-2002><AR 1999-11-16/31, art. 4, 025; En vigueur : 02-12-1999>
(§ 2. La Commission peut requérir du demandeur:
- un échantillon du médicament; si du matériel est joint au médicament pour son dosage et/ou son administration, deux échantillons de celui-ci doivent être également presentés;
- tous les composants actifs du médicament;
- les matériels de référence, les impuretés les plus importantes et les produits de dégradation les plus importants.
Les échantillons, composants, matériels et produits doivent être introduits en quantités suffisantes afin d'effectuer deux analyses de dosage complètes et d'effectuer les analyses qui s'imposent pour s'assurer que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 2, alinéa 1er, 7°, sont satisfaisantes.
Ces échantillons doivent être introduits au plus tard dans les 7 jours à compter de la réception de la requête de la Commission.) <AR 1999-11-16/31, art. 4, 025; En vigueur : 02-12-1999>
Art. 20.<AR 1997-10-21/33, art. 11, 022; En vigueur : 28-11-1997> La commission établit un règlement d'ordre intérieur; celui-ci est soumis à l'approbation du Ministre.
Art. 21.Les membres de la commission, non soumis au statut des agents de l'Etat ont droit :
1. au remboursement des frais de parcours aux conditions visées par l'arrêté royal du 18 janvier 1965 portant réglementation générale en matière de frais de parcours;
2. à une indemnité de séjour aux conditions de l'arrête royal du 24 décembre 1964 fixant les indemnités pour frais de séjour des membres du personnel des ministères;
3. à un jeton de présence aux taux et dans les conditions prévus en faveur des membres des Commissions permanentes du Ministère de la Santé publique et de la Famille.
Pour l'application des dispositions visées sous 1 et 2, ces personnes sont assimilées aux fonctionnaires des rangs 15 à 17.
Les personnes visées à l'article 18 peuvent être indemnisées, sur présentation d'états d'honoraires, pour les travaux et rapports dont la charge leur aurait été confiée par la commission.
Le Ministre ou son délégué approuve ces états d'honoraires.
Chapitre 4.- De la suspension et de la radiation de l'enregistrement.
Art. 22.<AR 1996-02-01/39, art. 14, 019; En vigueur : 28-03-1996> § 1er. (Le Ministre peut suspendre ou radier l'enregistrement lorsqu'il apparaît :
- que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi;
- que l'effet thérapeutique du médicament fait défaut;
- que le médicament n'a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée;
- que les renseignements figurant dans le dossier d'enregistrement en vertu des articles 2, 2quater ou 2quinquies sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément à l'article 13, § 1er;
- que les contrôles prévus par l'article 2, 7°) n'ont pas été effectués.) <AR 1999-06-23/41, art. 8, 024; En vigueur : 03-09-1999>
Il peut, en outre, suspendre ou radier l'enregistrement d'un médicament à usage vétérinaire lorsqu'il apparaît :
- que le médicament est présenté pour une utilisation interdite en vertu d'autres dispositions légales ou réglementaires;
- que le temps d'attente indiqué est insuffisant pour garantir la sécurité des consommateurs;
- que l'obligation prévue par l'article 7bis, alinéa 1er, n'est pas respectée.
Il peut également, après mise en demeure du titulaire de l'enregistrement non suivie d'effets, suspendre ou radier l'enregistrement lorsque les dispositions relatives (au resumé des caractéristiques du produit, à la notice) ou à l'étiquetage du médicament ne sont pas respectées. <AR 2002-03-12/33, art. 13, 027; En vigueur : 24-03-2002>
§ 2. Lorsque, pour des médicaments visés par l'article 6bis, le Ministre considère qu'il y a des motifs de supposer que la modification des termes de l'enregistrement, sa suspension ou son retrait sont nécessaires à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement le Comité concerné.
Lorsqu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santé publique et jusqu'à ce qu'une décision definitive soit prise, le Ministre peut suspendre la mise sur le marché et la délivrance du médicament.
Il informe la Commission et les autres Etats membres des raisons d'une telle mesure au plus tard le jour ouvrable suivant.
Art. 22bis.<Introduit par AR 1984-04-16/30, art. 19, 002; En vigueur : 29-08-1984> § 1er. La décision motivée de suspension ou de radiation de l'enregistrement est notifiée au titulaire de l'enregistrement qui dispose d'un délai d'un mois pour soumettre au Ministre un mémoire contenant les arguments qu'il peut faire valoir contre cette décision. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
Le Ministre statue dans les deux mois du dépôt du mémoire, après avis de la Commission des médicaments, et communique sa décision définitive au titulaire de l'enregistrement. La commission peut, si nécessaire, entendre le titulaire de l'enregistrement.
§ 2. Toute décision définitive de suspension ou de radiation de l'enregistrement entraîne l'obligation, pour le titulaire de l'enregistrement, de retirer, sans délai, le médicament du commerce, y compris sous forme d'échantillon.
§ 3. (abrogé) <AR 1996-02-01/39, art. 15, 019; En vigueur : 28-03-1996>
Art. 23.La décision interdisant ou suspendant la délivrance d'un médicament prise en application des articles 7 et 8 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments entraîne de plein droit la radiation ou la suspension de l'enregistrement de ce médicament ainsi que des préparations et spécialités qui en contiennent.
TITRE II.- DISPOSITIONS PARTICULIERES CONCERNANT CERTAINS MEDICAMENTS.
Chapitre 1er.
<Abrogé par AR 2021-02-17/08, art. 1, 036; En vigueur : 05-04-2018>
Art. 24.
<Abrogé par AR 2021-02-17/08, art. 1, 036; En vigueur : 05-04-2018>
Art. 25.
<Abrogé par AR 2021-02-17/08, art. 1, 036; En vigueur : 05-04-2018>
Art. 25bis.
<Abrogé par AR 2021-02-17/08, art. 1, 036; En vigueur : 05-04-2018>
Art. 26.
<Abrogé par AR 2021-02-17/08, art. 1, 036; En vigueur : 05-04-2018>
Chapitre 2.- (Dispositions complémentaires particulières relatives aux médicaments immunologiques.) <AR 1992-12-31/39, art. 19, 018; En vigueur : 27-01-1993>
Art. 27.<AR 1992-12-31/39, art. 20, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les medicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. Pour l'application du présent arrêté l'on entend par :
1°vaccins, toxines ou sérums, les agents utilisés en vue de provoquer une immunité active ou passive ou utilisés en vue de diagnostiquer l'état d'immunité;
2°allergène, tout produit destiné à identifier ou à provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent allergisant.
§ 2. Pour les médicaments immunologiques :
1°la description quantitative doit être exprimée en masse, en unités internationales, en unités d'activité biologique, en nombre de germes ou en contenu protéique spécifique dans la mesure du possible et ce, en fonction du produit concerné;
2°l'expression "description qualitative et quantitative des composants" porte sur la description relative à l'activité biologique ou au contenu protéique et "la composition qualitative et quantitative" désigne la composition du produit exprimée en termes d'activité biologique ou de contenu protéique;
3°la denomination du médicament doit être accompagnée de la dénomination commune ou scientifique des composants actifs.
§ 3. Les procédés de fabrication, dûment validés, utilisés dans la fabrication des médicaments immunologiques, doivent permettre d'assurer de façon continue la conformité des lots.
Chapitre 2bis.<Intitulé de chapitre inséré par AR 1992-12-31/39, art. 21, 018; En vigueur : 27-01-1993>- Dispositions complémentaires particulières relatives aux médicaments radiopharmaceutiques.
Art. 28.<AR 1992-12-31/39, art. 22, 018; En vigueur : 27-01-1993; toutefois, les titulaires d'enregistrements accordés avant le 1er janvier 1994 devront pour les médicaments concernés soumettre au Ministre des projets d'étiquetage et de notices conformes aux dispositions des articles 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies et 2septies au plus tars au moment du renouvellement quinquennal des enregistrements; AR 1992-12-31/39, art. 26, 018; En vigueur : 27-01-1993> § 1er. Pour l'application du présent arrêté, l'on entend par :
1°"médicament radiopharmaceutique", tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales;
2°"générateur", tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d'un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utiisé dans un médicament radiopharmaceutique;
3°"trousse", toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final, généralement avant son administration;
4°"précurseur", tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration.
§ 2. Toute demande d'enregistrement relative à un générateur doit comporter, outre les informations prévues par l'article 2 du présent arrêté :
1°une description génerale du système ainsi qu'une description détaillee des composants du système, susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation;
2°les caracteristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou sublimé.
§ 3. L'emballage extérieur et le conditionnement primaire de médicaments contenant des radionucléides doivent être étiquetés conformément aux réglementations de l'Agence internationale de l'énergie atomique sur la sécurité du transport des matériaux radioactifs. De plus, l'étiquetage doit répondre aux dispositions énoncées ci-après :
a)l'étiquetage du blindage de protection doit comporter les renseignements mentionnés a l'article 2bis ou, le cas échéant, à l'article 2ter. Il doit en outre fournir toutes les explications relatives aux code utilisés sur le flacon et, pour une heure et date données, indiquer, s'il y a lieu, la quantité totale ou unitaire de radiocativité et le nombre de capsules ou, pour les liquides, le nombre de millilitres contenus dans le récipient;
b)l'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements suivants :
- le nom du code du médicament, y compris le nom ou symbole chimique du radionucléide;
- l'identification du lot et la date de péremption;
- le symbole international de la radioativité;
- le nom du fabricant;
- la quantité de radioactivité comme spécifié au point a).
§ 4. Outre les mentions prévues par l'article 2sexies ou, le cas échéant, par l'article 2septies la notice jointe aux produits radiopharmaceutiques doit inclure les précautions à prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du produit.
Chapitre 3.- (Dispositions relatives à l'enregistrement des médicaments homéopathiques.) <AR 1999-06-23/41, art. 10, 024; En vigueur : 03-09-1999>
Art. 28bis.<AR 1999-06-23/41, art. 11, 024; En vigueur : 03-09-1999> § 1er. Pour l'application du présent arrêté, on entend par médicament homéopathique :
Tout médicament obtenu à partir de produits, substances ou compositions appelés souches homéopathiques selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres.
Un médicament homéopathique peut aussi contenir plusieurs principes.
§ 2. Par dérogation aux dispositions du présent arrêté, il est institué une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale lorsqu'il s'agit
a)de medicaments homéopathiques à usage humain qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après :
- voie d'administration orale ou externe;
- absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament;
- degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10.000 de la souche, ni plus d'une centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les principes actifs dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale; la Commission des médicaments homéopathiques peut accepter une dilution inférieure à condition que l'innocuité du médicament lui a été garantie sur base d'un dossier fourni par le demandeur d'enregistrement;
ou
b)de médicaments homéopathiques à usage vétérinaire, autres qu'immunologiques, qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après :
- voie d'administration décrite par la pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres;
- absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament vetérinaire;
- degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10.000 de la souche, ni plus d'une centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les principes actifs dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale; la Commission des médicaments homéopathiques peut accepter une dilution inférieure à condition que l'innocuité du médicament lui a été garantie sur base d'un dossier fourni par le demandeur d'enregistrement.
§ 3. La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). A cette demande sont joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments :
- la dénomination scientifique et/ou autre dénomination figurant dans une pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer;
- un dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et en justifiant le caractère homéopathique sur la base d'une bibliographie adéquate;
- le dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et une description des méthodes de dilution et de dynamisation;
- l'autorisation de fabriquer les medicaments en question;
- une copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres Etats membres;
- un ou plusieurs échantillons ou maquettes du modèle-vente des médicaments à enregistrer ainsi que deux échantillons de chaque matière première ou teinture mère;
- les données concernant la stabilité du médicament.
(En vue de l'enregistrement de médicaments homeopathiques visés à l'alinéa 1er, un dossier contenant des données concernant une forme pharmaceutique déterminée commune à une série de médicaments obtenus à partir de la ou des mêmes souche(s), ou concernant un type déterminé de dilution commun à une série de médicaments de cette nature peut être introduit au préalable.
En vue de fournir la preuve de l'innocuité des dilutions contenant plus d'une partie par 10 000 de la souche ou plus d'un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les principes actifs dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale, comme prévu au § 2, a), troisième tiret, un dossier concernant une dilution déterminée commune à une série de médicaments obtenus à partir de la même souche peut également être introduit au préalable.
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§ 4. La demande d'enregistrement simplifiée spéciale est adressée à la commission des médicaments homéopathiques.
§ 5. L'étiquetage et, le cas echéant, la notice des médicaments homéopathiques enregistrés en vertu du § 2 portent de manière obligatoire les mentions suivantes :
1°) pour les médicaments homéopathiques à usage humain, outre l'indication "médicament homéopathique enregistré selon la procédure simplifiée spéciale" :
a)la dénomination scientifique et/ou la dénomination commune usuelle de la (des) souche(s) suivie(s) du degré de dilution en employant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément au § 1er;
b)le nom et l'adresse du responsable de la mise sur le marché et, le cas échéant, du fabricant;
c)le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration;
d)la date de péremption en clair (mois, année);
e)la forme pharmaceutique;
f)la contenance du modèle de vente;
g)les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
h)la mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament;
i)le numéro du lot de fabrication;
j)le numéro d'enregistrement;
k)un avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si les symptômes persistent.
2°) pour les médicaments homéopathiques à usage vétérinaire, outre l'indication "médicament homéopathique à usage vétérinaire enregistré selon la procédure simplifiée spéciale" et celle des espèces cibles, les mentions citées sous les points a) à j) du 1°). ".
3°) Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les indications prévues au 1°) doivent porter outre les indications "médicament homéopathique enregistré selon la procédure simplifiée spéciale "ou" médicament homéopathique à usage vétérinaire enregistré selon la procédure simplifiée spéciale", au moins les mentions suivantes :
- la dénomination du médicament et, si nécessaire, le dosage et la voie d'administration,
- le mode d'administration,
- la date de péremption,
- le numéro du lot de fabrication,
- le contenu en poids, en volume ou en unités.
§ 6. Pour les médicaments homéopathiques autres que ceux visés au § 2 du présent article, le Ministre qui a la santé publique dans ses attributions définit, sur proposition de la Commission visée au § 4, les règles particulières pour les essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques, conformément aux principes, aux particularités et aux traditions de la médecine homéopathique.
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(1AR 2021-02-17/08, art. 2, 036; En vigueur : 05-04-2018)
Art. 28ter.<AR 2002-06-19/37, art. 18, 028; En vigueur : 19-07-2002> § 1er. La Commission des médicaments homéopathiques est composée de seize membres effectifs et de seize membres suppléants nommés par Nous. Les membres désignent parmi eux un président et un vice-président.
§ 2. Les membres de la Commission des médicaments homéopathiques sont choisis en raison de leur qualification, notamment dans les disciplines suivantes :
- toxicologie;
- médecine homéopathique;
- analyse des médicaments;
- pharmacognosie;
- microbiologie.
§ 3. En outre, sont membres de droit avec voix consultative :
- le Conseiller général de l'Inspection générale de la Pharmacie ou son délégué;
- le Directeur de l'Institut scientifique - Santé publique - Louis Pasteur ou son délégué;
- le Président de la Commission de la Pharmacopée ou son délégue;
Sont également membres de droit avec voix consultative pour l'évaluation des demandes d'enregistrement de médicaments homéopathiques à usage vétérinaire :
- l'administrateur délégué de l'Agence fédérale pour la Sécurité de la Chaîne alimentaire ou son délégué;
- deux membres de la chambre pour les médicaments à usage vétérinaire ou du secrétariat de cette chambre.
§ 4. La Commission délibère valablement lorsqu'elle réunit au moins la moitié des membres ayant voix délibérative.
Les avis sont émis à la majorité des voix des membres présents ayant voix délibérative.
En cas de parité des voix, la voix du président est prépondérante.
§ 5. Les mandats ont une durée de six ans, il sont renouvelables.
Le membre qui assiste à moins de la moitié des séances par année est privé de son mandat.
Le mandat prend fin quand le membre est âgé de soixante huit ans révolus.
La personne nommée en remplacement d'un membre achève le mandat de celui qu'elle replace.
§ 6. Chaque membre de la Commission s'engage à :
- traiter confidentiellement tout renseignement dont il prendrait connaissance à l'occasion de sa mission;
- respecter les modalités et les délais déterminés pour la présentation des rapports;
- assister aux réunions auxquelles il est convoqué.
§ 7. En cas de nécessité, des groupes de travail sont constitués par la Commission.
§ 8. Le secrétariat de la Commission est placé sous la direction de l'Inspecteur général de L'Inspection générale de la Pharmacie. Il est assure par des fonctionnaires pharmaciens, désignés par le Ministre. Ils peuvent être assistés d'autres fonctionnaires ou agents.
Le secrétariat prépare l'ordre du jour des réunions et en rédige les procès-verbaux.
En collaboration avec le président de la Commission il assure le fonctionnement de la Commission et veille au respect des délais qui lui sont impartis en vertu du présent arrêté pour le traitement des demandes d'enregistrement ainsi que au respect de la procédure décrite au présent arrêté.
§ 9. Les membres de la Commission sont assistés par des experts associés au secrétariat, dénommés experts internes, lesquels préparent le jugement des dossiers dans les disciplines qui leur sont attribuées.
Les experts participent aux travaux de la Commission, avec voix consultative, lorsqu'ils y sont appelés.
Ils sont soumis au respect des mêmes engagements que les membres, dans les conditions prevues au § 6.
§ 10. Sur proposition de la Commission, le Ministre ou son délégué peut confier la réalisation de travaux temporaires ou de rapports à des consultants, dénommés experts externes, choisis en raison de leur qualification dans la matière à traiter.
Les experts participent aux travaux de la Commission, avec voix consultative, lorsqu'ils y sont appelés.
Ils sont soumis au respect des mêmes engagements que les membres, dans les conditions prévues au § 6.
§ 11. La Commission établit un règlement d'ordre intérieur; celui-ci est soumis à l'approbation du Ministre.
§ 12. Les membres de la Commission, non soumis au statut des agents de l'Etat ont droit :
1. au remboursement des frais de parcours aux conditions visées par l'arrêté royal du 18 janvier 1965 portant réglementation générale en matière de frais de parcours;
2. à une indemnité de séjour aux conditions de l'arrêté royal du 24 décembre 1964 fixant les indemnités pour frais de séjour des membres du personnel des ministères;
3. à un jeton de présence, conformément à l'arrêté du Régent du 15 juillet 1946 fixant le montant des jetons de présence et les frais alloues aux membres des Commissions permanentes ressortissant au département de la Santé publique et de la Famille.
Pour l'application des dispositions visées sous 1 et 2, ces personnes sont assimilées aux fonctionnaires des rangs 15 à 17.
Les personnes visées au § 10 peuvent être indemnisées, sur présentation d'états d'honoraires, pour les travaux et rapports dont la charge leur aurait été confiée par la Commission.
Le Ministre ou son delégué approuve ces états d'honoraires.
Art. 28quater.<AR 1999-06-23/41, art. 12, 024; En vigueur : 03-09-1999> Pour les médicaments enregistrés selon la procédure visée à l'article 28bis, § 2, le non-respect des conditions prévues dans ce paragraphe, entraîne de plein droit la radiation de l'enregistrement.
Chapitre 4.<inséré par AR 1996-04-19/31, art. 3, 020; En vigueur : 05-06-1996> - Dispositions complémentaires particulières aux médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.
Art. 28quinquies.<AR 1996-04-19/31, art. 3, 020; En vigueur : 05-06-1996> § 1er. Toute demande d'enregistrement relative à un médicament dérivé du sang ou du plasma humains doit être accompagnée :
1°de la description des mesures prises pour que le sang ou le plasma utilisé pour la fabrication du médicament ne puisse être à l'origine de la transmission de maladies infectieuses, notamment les informations relatives à l'origine du sang ou du plasma et aux mesures prises en matière de sélection et de contrôle des donneurs;
2°de la description de la méthode utilisée pour réduire ou éliminer les virus pathogènes susceptibles d'être transmis par le médicament dérivé du sang ou du plasma humains;
3°de la description des procédés dûment validés de fabrication et de purification qui sont utilisés pour la préparation du médicament.
Ils doivent permettre d'assurer de façon continue la conformité des lots et de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le permet, l'absence de contamination virale spécifique.
§ 2. Les donneurs et les centres de prélèvement du sang et du plasma humains utilisés dans la fabrication du médicament doivent toujours être clairement identifiables, par exemple au moyen d'un code.
Le nom du donneur ne peut être utilisé.
§ 3. La description quantitative de ces médicaments doit être exprimée en masse, en unités internationales ou en unités d'activité biologique, et ce en fonction du produit concerné.
Pour l'application du présent arrêté, l'expression "description qualitative et quantitative des composants" désigne la description relative à l'activité biologique, et l'expression "composition qualitative et quantitative" désigne la composition du produit exprimée en termes d'activité biologique.
§ 4. Dans tout document établi en vertu du présent arrêté et où figure la dénomination d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains, la dénomination commune ou scientifique des composants actifs doit être indiquée au moins une fois ; elle peut être abrégée dans les autres mentions.
(§ 5. Par dérogation aux paragraphes 1er à 4 inclu, lorsque la demande d'enregistrement concerne un médicament bénéficiant de la dérogation prévue par l'arrêté royal du 19 avril 1996 portant dérogation aux dispositions de la loi du 5 juillet 1994 relative au sang et aux dérivés du sang d'origine humaine , le demandeur fournit les éléments nécessaires pour établir que la législation du pays où est prélevé le sang ou le plasma servant à la fabrication du médicament, offre des garanties de qualité et de sécurité équivalentes à celles qu'assure la loi précitée en ce qui concerne le prélèvement.) <AR 1996-04-19/32, art. 1, 020; En vigueur : 05-06-1996>
(Dans ce cas, pour émettre son avis, la Commission des médicaments vérifie si les éléments du dossier d'enregistrement et les informations visés à l'alinéa 1 garantissent la qualité et la sécurité du médicament.) <AR 2002-08-22/38, art. 1, 029; En vigueur : 17-09-2002>
(Les dispositions du présent paragraphe s'appliquent également :
- aux médicaments dans la fabrication desquels sont intervenus des dérivés du sang humain ;
- aux medicaments auxquels sont ajoutés des dérivés du sang humain.) <AR 1996-04-19/32, art. 1, 020; En vigueur : 05-06-1996>
TITRE IIbis.- PHARMACOVIGILANCE. <inséré par AR 1996-02-01/39, art. 16, 019; En vigueur : 28-03-1996>
Art. 28sexies.<AR 2002-03-12/33, art. 14, 027; En vigueur : 24-03-2002> § 1er. Le " Centre belge de Pharmacovigilance pour les médicaments à usage humain ", institué auprès de l'Inspection générale de la Pharmacie, ci - après dénommé CBPH, est charge de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments à usage humain, notamment leurs effets indésirables chez l'homme et d'évaluer scientifiquement ces informations.
Les informations recueillies sont mises en rapport avec les données disponibles sur la consommation des médicaments.
Le CBPH tient, lors de l'exécution de ces tâches, également compte de toute information sur les cas de mauvais usage et d'abus de médicaments pouvant avoir une incidence sur l'évaluation de leurs risques et de leurs bénéfices.
§ 2. Le titulaire de l'enregistrement doit avoir de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées en matière de pharmacovigilance.
Cette personne qualifiée est chargée de :
a)l'établissement et de la gestion d'un système qui garantit que les informations relatives à tous les effets indésirables présumés signalés au personnel de l'entreprise titulaire de l'enregistrement et aux visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées de manière à être accessibles au minimum en un endroit précis dans la Communauté;
b)la préparation pour le CBPH des rapports visés au § 4, alinéa 6 dans la forme exigée par le Ministre, conformément aux lignes directrices visées au § 6;
c)garantir que toute demande provenant du CBPH visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un medicament, trouve une réponse complète et rapide, y compris en ce qui concerne le volume de vente ou de prescription pour le médicament concerné;
d)fournir au CBPH toute autre information présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, notamment les informations relatives aux études de sécurité post-autorisation.
§ 3. La personne qualifiée en matière de pharmacovigilance pour les médicaments à usage humain doit être inscrite sur une liste dressée en tenue à jour par le Ministre.
Seuls les titulaires du diplôme légal, soit de pharmacien, soit de docteur en médecine, chirurgie et accouchements, soit de médecin, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades academiques et au programme des examens universitaires ou qui en sont légalement dispensés, peuvent être agrées comme responsable en matière de pharmacovigilance pour les médicaments à usage humain.
Les ressortissants d'un autre Etat membre de l'Union Européenne ou d'un autre Etat qui est partie à l'Accord sur l'Espace Economique Européen qui sont titulaires d'un diplôme équivalent peuvent également être agrées.
Elles doivent justifier d'une expérience d'au moins un an dans le domaine de la pharmacovigilance par la présentation d'une attestation descriptive des tâches accomplies.
L'attestation est délivrée par la personne ou l'établissement auprès desquels cette expérience a été acquise.
Les fonctionnaires de l'Inspection générale de la Pharmacie peuvent vérifier l'exactitude de cette attestation.
La fonction de responsable en matière de pharmacovigilance est incompatible avec celle de gestionnaire d'une entreprise pharmaceutique.
La demande d'inscription sur la liste des responsables en matière de pharmacovigilance est adressée au Ministre accompagnée des justificatifs requis.
La liste des personnes inscrites dans l'année et leur qualification est publiée chaque année au Moniteur belge.
§ 4. Le titulaire de l'enregistrement est tenu de conserver des rapports détaillés de tous les effets indésirables présumés survenus à l'intérieur de la Communauté ou dans un pays tiers.
Le titulaire de l'enregistrement est tenu d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention par un professionnel de la santé et de la notifier aussitôt au CBPH si l'incident s'est produit en Belgique, et en tout cas au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant sa communication.
Le titulaire de l'enregistrement est tenu d'enregistrer tous les autres effets indésirables graves présumés qui répondent aux critères de notification, conformément aux lignes directrices visées au § 6, dont il est raisonnablement censé avoir connaissance, et de les notifier aussitôt au CBPH si l'incident s'est produit en Belgique, et en tout cas au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant leur communication.
Le titulaire de l'enregistrement doit assurer que tout effet indésirable grave et inattendu présumé, survenu sur le territoire d'un pays tiers et ayant été porté à son attention par un professionnel de la santé, est immédiatement notifié conformément aux lignes directrices visées au § 6, de sorte que l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et le BCPH si le médicament est enregistré en Belgique en soient informées, au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant sa communication.
Dans le cas des médicaments pour lesquels la procédure de reconnaissance mutuelle au sens de l'article 6bis du présent arrêté est d'application, le titulaire de l'enregistrement doit également garantir que tous les effets indésirables graves présumés, survenus dans la Communauté, soient notifiés dans un format et avec une périodicité à convenir avec l'Etat membre de référence ou une autorité compétente agissant en qualité d'Etat membre de référence, de manière à être accessibles pour l'Etat membre de référence.
A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions lors de l'octroi de l'enregistrement ou par la suite, conformément aux lignes directrices définies au § 6, les notifications de tout effet indésirable sont soumises au CBPH sous la forme d'un rapport périodique actualisé relatif à la sécurité, soit immédiatement sur demande, soit à intervalles réguliers avec la périodicité suivante : tous les six mois durant les deux premières années suivant l'enregistrement annuellement pendant les deux années suivantes et une fois au moment du premier renouvellement. Ensuite, les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont soumis à intervalle de cinq ans, en même temps que la demande de renouvellement de l'autorisation. Les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont accompagnés d'une évaluation scientifique des bénéfices et des risques que presente le médicament.
Après avoir obtenu l'enregistrement, le titulaire de l'enregistrement peut demander une modification de la périodicité visée à l'alinéa précédent conformément à la procédure fixée par le Règlement (CE) n° 541/95 de la Commission du 10 mars 1995 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre, s'il est applicable. Si ce Règlement n'est pas d'application, le titulaire de l'enregistrement peut demander la modification de la periodicité visée à l'alinéa précédent conformément à l'article 11 du présent arrêté.
§ 5. Le CBPH communique les notifications d'effets indésirables graves présumés immédiatement et au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant leur notification à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et aux autres Etats membres en introduisant ces données dans le réseau informatique.
Ce réseau informatique, mis en place à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, visé à mettre à disposition de toutes les autorités compétentes en matière de pharmacovigilance dans la Communauté les informations sur la pharmacovigilance concernant les médicaments commercialisés dans la Communauté.
Le CBPH communique les notifications d'effets indésirables graves présumés survenus en Belgique et qui lui ont été transmises par des professionnels de la santé immédiatement et au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant leur notification au titulaire de l'enregistrement.
§ 6. La collecte, la vérification et la présentation des rapports sur les effets indésirables, ainsi que l'échange électronique d'informations sur la pharmacovigilance se conforme aux lignes directrices qui sont établies et publiées par la Commission dans le volume 9 de " La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne " et ses adaptations.
Pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1er, § 3, 11°) et 13°) il doit être tenu compte de ces lignes directrices.
§ 7. Quand, à la suite de l'évaluation de données de pharmacovigilance, le Ministre considère qu'il faut surprendre, retirer ou modifier l'enregistrement conformément aux lignes directives visées au § 6, il en informe immédiatement l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, les autres Etats membres et le titulaire de l'enregistrement.
En cas d'urgence, le Ministre peut suspendre l'enregistrement d'un médicament, à condition que l'Agence européenne, la Commission et les autres Etats membres en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable suivant.
Art. 28septies.<AR 2002-03-12/33, art. 15, 027; En vigueur : 24-03-2002> § 1er. Le " Centre belge de Pharmacovigilance pour les médicaments à usage vétérinaire ", institué auprès de l'Inspection générale de la Pharmacie, ci - après dénommé CBPV, est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments vétérinaires, notamment leurs effets indésirables sur les animaux et les êtres humains et d'évaluer scientifiquement ces informations.
Ces informations sont mises en rapport avec les données disponibles concernant la vente et la prescription des médicaments vétérinaires.
Le CBPV prend également en compte toutes les informations disponibles sur l'efficacité insuffisante des médicaments vétérinaires par rapport à l'efficacité prévue, sur leur utilisation " hors RCP ", sur les études menées pour déterminer la validité du temps d'attente et les risques éventuels pour l'environnement, du fait de l'utilisation du médicament, interprétées conformément aux lignes directrices de la Commission visées au § 6, dans la mesure où elles peuvent avoir une incidence sur l'évaluation de leurs risques et de leurs bénéfices.
§ 2. Le titulaire de l'enregistrement doit avoir de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées en matière de pharmacovigilance, qui est chargée des tâches visées à l'article 28sexies, § 2.
§ 3. La personne qualifiée en matière de pharmacovigilance pour les médicaments à usage vétérinaire doit être inscrit sur une liste dressée et tenue à jour par le Ministre.
Seuls les titulaires du diplôme légal, soit de pharmacien, soit de docteur en médecine vétérinaire, soit de vétérinaire, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et au programme des examens universitaires ou qui en sont légalement dispensés, peuvent être agrées comme responsable en matière de pharmacovigilance pour les médicaments à usage vétérinaire.
Les ressortissants d'un autre Etat membre de l'Union européenne ou d'un autre Etat qui est partie à l'Accord sur l'Espace Economique Européen qui sont titulaire d'un diplôme équivalent peuvent également être agrées.
Les conditions et modalités pour l'inscription sur la liste des responsables en matière de pharmacovigilance figurant à l'article 28sexies, § 3 sont d'application.
§ 4. Le titulaire de l'enregistrement est tenu de conserver des rapports détaillés de tous les effets indésirables présumés survenus à l'intérieur de la Communauté ou dans un pays tiers.
Le titulaire de l'enregistrement est tenu d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave et d'effet indésirable sur l'être humain ayant accompagné l'utilisation de médicaments vétérinaires, dont il est raisonnablement censé avoir connaissance ou qui a été portée à son attention, et de la notifier aussitôt au CBPV si l'incident s'est produit en Belgique et en tous cas au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant sa communication.
Le titulaire de l'enregistrement doit assurer que tout effet indésirable grave et inattendu presumé et tout effet indésirable présumé sur l'être humain, survenus sur le territoire d'un pays tiers, sont immédiatement notifiés conformément aux lignes directrices visées au § 6 de sorte que l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et au CBPV si le médicament vétérinaire est enregistré en Belgique en soient informées, et en tous cas au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant sa communication.
Dans le cas des médicament vétérinaires pour lesquels la procédure de reconnaissance mutuelle prévue par l'article 6 bis du présent arrêté est d'application, le titulaire de l'enregistrement doit également garantir que tous les effets indésirables graves présumés et les effets indésirables sur l'être humain survenus dans la Communauté soient notifiés dans un format et avec une périodicité à convenir avec l'Etat membre de référence ou une autorité compétente désignée comme Etat membre de référence, de manière à être accessibles pour l'Etat membre de référence.
A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions lors de l'octroi de l'enregistrement les notifications de tout effet indésirable sont soumises au CBPV sous la forme d'un rapport périodique actualisé relatif à la sécurité, soit immédiatement sur demande soit à intervalles réguliers avec la périodicité suivante : tous les six mois durant les deux premières années suivant l'autorisation annuellement pendant les deux années suivant l'autorisation, annuellement pendant les deux années suivantes et une fois au moment du premier renouvellement. Ensuite, les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurite sont soumis à intervalle de cinq ans, en même temps que la demande de renouvellement de l'enregistrement. Les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont accompagnés d'une évaluation scientifique des bénéfices et des risques que presente le médicament à usage vétérinaire.
Apres avoir obtenu l'enregistrement, le titulaire de l'enregistrement peut demander une modification de la périodicité visée dans l'alinéa précédent conformément à la procédure fixée par le Règlement (CE) n° 541/95 de la Commission du 10 mars 1995 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre, s'il est applicable. Si ce Règlement n'est pas d'application, le titulaire de l'enregistrement peut demander la modification de la périodicité visée à l'alinéa précedent conformément à l'article 11 du présent arrêté.
§ 5. Le CBPV communique les notifications d'effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables présumés sur l'être humain conformément aux lignes directrices visées au § 6, survenus en Belgique, aussitôt et au plus tard dans les quinze jours calendrier suivant leur notification à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et aux autres Etats membres en introduisant ces données dans le réseau informatique visé à l'article 28sexies, § 5, alinéas 1er et 2.
Le CBPV communique les notifications d'effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables sur l'être humain survenus en Belgique aussitôt et au plus tard dans les quinze jours civils suivant leur notification au titulaire de l'enregistrement.
§ 6. La collecte, la verification et la présentation des rapports sur les effets indésirables ainsi que l'échange electronique d'informations sur la pharmacovigilance vétérinaire se conforment aux lignes directrices qui sont établies et publiées par la Commission dans le volume 9 de " La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne " et ses adaptations.
Pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1er, § 3, 12°) et 14°) il doit être tenu compte de ces lignes directrices.
§ 7. Quand, à la suite de l'évaluation de données sur la pharmacovigilance vétérinaire, le Ministre considère qu'il faut suspendre, retirer ou modifier l'enregistrement pour réduire les indications ou la disponibilité, modifier la posologie, ajouter une contre-indication ou une nouvelle mesure préventive, il en informe immédiatement l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, les autres Etats membres et le titulaire de l'enregistrement.
En cas d'urgence, le Ministre peut suspendre l'enregistrement d'un médicament véterinaire, à condition que l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, la Commission et les autres Etats membres en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable suivant.
TITRE III.- DISPOSITIONS FINALES.
Art. 29.Le numéro d'enregistrement du médicament doit figurer sur le récipient et l'emballage extérieur.
L'apposition du numéro d'enregistrement dispense de l'obligation d'inscrire le numéro d'autorisation prévu à l'article 20, 5°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960.
Art. 30.<AR 1996-02-01/39, art. 17, 019; En vigueur : 28-03-1996> Les infractions aux dispositions du présent arrêté sont punies des peines prévues par la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments.
Art. 31.§ 1er. Les articles 14, 15, 16, 17, §1er, 19, 20, 25 et 26 du présent arrêté entrent en vigueur le jour de sa publication au Moniteur belge.
§ 2. A cette même date, sont abrogés les articles 14 à 23 de l'arrêté royal du 10 octobre 1966, relatif à l'enregistrement des médicaments, modifié par l'arrêté royal du 2 mars 1967.
Toutefois, la commission des médicaments, composée conformément au susdit arrêté continue ses activités jusqu'au premier jour du mois qui suit celui de la publication au Moniteur belge de l'arrêté royal portant nomination des président, président suppléant, membres effectifs et suppléants de la commission.
Le même jour, entrent en vigueur les autres dispositions du présent arrêté, à l'exception de l'article 29 qui entre en vigueur le premier jour du septième mois qui suit celui au cours duquel il aura été publie au Moniteur belge et sont abrogées les dispositions encore en vigueur de l'arrêté royal précité du 10 octobre 1966.
Art. 32.Notre Ministre de la Santé publique est chargé de l'exécution du présent arrêté.
Annexe.
Art. N1.ANNEXE I. Normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments. <Inséré par AR 2004-03-04/30, art. 5, 030; En vigueur : 10-03-2004>
Table des matières
Introduction et principes généraux
PARTIE I : Exigences du dossier standardisé de demande d'autorisation de mise sur le marché
1. Module 1 : renseignements d'ordre administratif
1.1. Table des matières
1.2. Formulaire de la demande
1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice
1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit
1.3.2. Etiquetage et notice
1.3.3. Maquettes et échantillons
1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les Etats membres
1.4. Informations concernant les experts
1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes
1.6. Evaluation du risque pour l'environnement
2. Module 2 : Résumés
2.1. Table globale des matières
2.2. Introduction
2.3. Résumé global de la qualité
2.4. Résumé détaillé non-clinique
2.5. Résumé détaillé clinique
2.6. Resumé non-clinique
2.7. Résumé clinique
3. Module 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives
3.1. Format et présentation
3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux
3.2.1. Substance(s) active(s)
3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières
3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives
3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives
3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives
3.2.1.5. Normes ou substances de référence
3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active
3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives
3.2.2. Produit fini
3.2.2.1. Description et composition du produit fini
3.2.2.2. Développement pharmaceutique
3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini
3.2.2.4. Contrôle des excipients
3.2.2.5. Contrôle du produit fini
3.2.2.6. Normes ou substances de référence
3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini
3.2.2.8. Stabilité du produit fini
4. Module 4 : Rapports non-cliniques
4.1. Format et présentation
4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux
4.2.1. Pharmacologie
4.2.2. Pharmacocinétique
4.2.3. Toxicité
5. Module 5 : Rapports d'études cliniques
5.1. Format et présentation
5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux
5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques
5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains
5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme
5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme
5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité
5.2.5.1. Rapports d'études cliniques contrôlées relatives à l'indication invoquée
5.2.5.2. Rapports d'études cliniques non contrôlées, rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude et autres rapports d'études cliniques
5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché
5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients
PARTIE II : Dossiers d'autorisation de mise sur le marché et exigences spécifiques
1. Usage médical bien établi
2. Médicament essentiellement similaires
3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques
4. Médicaments biologiques similaires
5. Associations médicamenteuses fixes
6. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles
7. Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché
PARTIE III : Médicaments particuliers
1. Médicaments biologiques
1.1. Médicaments dérivés du plasma
1.2. Vaccins
2. Radiopharmaceutiques et précurseurs
2.1. Radiopharmaceutiques
2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage
3. Médicaments homéopathiques
4. Médicaments à base de plantes
5. Médicaments orphelins
PARTIE IV : Médicaments de thérapie innovante
1. Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques)
1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique
1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3
2. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques)
3. Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5
3.1. Module 4
3.2. Module 5
3.2.1. Etudes de pharmacologie humaine et efficacité
3.2.2. Sécurité
4. Declaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation
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Introduction et principes genéraux
(1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'enregistrement en vertu de l'article 2 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission dans "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne", volume B, avis aux demandeurs, médicaments à usage humain, présentation et contenu du dossier, document technique commun (DTC).
(2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules : le module 1 fournit les données administratives spécifiques communautaires; le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le module 5 fournit des rapports d'études cliniques. Cette présentation met en oeuvre un format commun pour toutes les régions CIH
(1) (NOTE de Justel : il s'agit apparemment d'une note dont l'appel est absent.) (Communauté européenne, Etats Unis d'Amérique, Japon). Ces cinq modules sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le système de numérotation défini en détail dans le volume 2B de l'avis aux demandeurs précité.
(2) (NOTE de Justel : il s'agit apparemment d'une note dont l'appel est absent.) Conférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement de produits pharmaceutiques à usage humain.
(3) La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types de demandes d'enregistrement, indépendamment de la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de reconnaissance mutuelle ou procédure nationale) ou du fait de savoir s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée. Cette présentation est aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc.
(4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'enregistrement, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices/notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la securité et l'efficacité des médicaments à usage humain adoptées par le Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et publiées par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (AEEM) et des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées par la Commission dans les différents volumes de "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne".
(5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies générales, et les chapitres genéraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.
(6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de l'annexe II de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, relatif aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments/Directive 91/356/CEE de la Commission établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publies par la Commission dans "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne", volume 4.
(7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxico pharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande sont à fournir.
(8) Tous les essais cliniques réalisés dans la Communauté européenne doivent se conformer aux exigences de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. Pour être pris en compte au cours de l'evaluation d'une demande, les essais cliniques realisés en dehors de la Communauté européenne qui concernent des médicaments destinés à être utilisés dans la Communauté européenne sont conçus, mis en oeuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la directive 2001/20/CE. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki.
(9) Les études (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisées conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectués sur les substances chimiques/Directive 87/18/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et 88/320/CEE concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
(10) Tous les essais sur les animaux doivent être réalises conformément à l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales/Directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.
(11) Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance sont soumises à la DG Médicaments, CBPH. Après l'octroi d'un enregistrement, toute modification des données du dossier est soumise à la DG Médicaments ou, si d'application, à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, conformément aux exigences des articles 10, 10bis et 11 du présent arrêté/Règlements (CE) N° 1084/2003 et (CE) N° 1085/2003 de la Commission et aux exigences figurant dans le volume 9 publié par la Commission dans "La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne".
La présente annexe se divise en quatre parties :
- La partie I décrit le format de la demande, le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5).
- La partie II prévoit une dérogation pour les "demandes spécifiques" à savoir l'usage médical bien établi, les medicaments essentiellement similaires, les associations fixes, les produits biologiques similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie études propres).
- La partie III traite des "demandes particulières" pour les médicaments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins.
- La partie IV traite des "médicaments de thérapie innovante" et concerne les exigences spécifiques de médicaments pour thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique) et les médicaments de thérapie cellulaire d'origines, tant humaine qu'animale, et les médicaments de transplantation xénogénique.
Art. N1.PARTIE I. Exigences du dossier standardisé de demande d'autorisation de mise sur le marché. <Inséré par AR 2004-03-04/30, art. 5, 030; En vigueur : 10-03-2004>
1. MODULE 1 : Renseignements d'ordre administratif
1.1. Table des matières
Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'une autorisation de mise sur le marché.
1.2. Formulaire de demande
Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage.
Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.
Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis.
Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 2 de l'arrête royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ainsi qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit conformément à l'article 2quater du présent arrêté tels qu'approuvés par les Etats membres et une liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux renseignements administratifs.
Conformément aux indications du formulaire de demande, les demandeurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricants proposés pour l'autorisation de mise sur le marché, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique.
1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice
1.3.1. Résumé des caracteristiques du produit
Le demandeur propose un résumé des caracteristiques du produit, conformément à l'article 2quater du présent arrêté.
1.3.2. Etiquetage et notice
Une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte tous les renseignements obligatoires énumérés aux articles 2bis et 2sexies du présent arrête concernant l'étiquetage des médicaments à usage humain et la notice.
1.3.3. Maquettes et échantillons
Le demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné.
1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les Etats membres
Sont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formulaire de demande, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit visés aux articles 11 et 21 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain approuvés par des Etats membres, le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée.
1.4. Informations concernant les experts
Conformément aux dispositions de l'article 2, alinéa 2 jusqu'à 5 du présent arrêté, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les documents et les renseignements qui constituent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non-clinique et documentation clinique). Les experts sont tenus de procéder à une evaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation.
Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non-clinique (donnees d'essais réalisés sur l'animal) et un résume détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché sont à fournir. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le module 1. Les experts possedent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont a déclarer.
1.5. Exigences specifiques pour différents types de demandes
Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe.
1.6. Evaluation du risque pour l'environnement
Le cas échéant, les demandes d'autorisations de mise sur le marché comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens de l'article 2 de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil est traité.
L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1.
L'information est présentée conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission en relation avec la mise en oeuvre de la directive précitée.
L'information comprend :
- une introduction;
- une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volontaire dans l'environnement de l'OGM ou des OGM à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de la directive 2001/18/CE;
- l'information requise dans les annexes II à IV de la directive 2001/18/CE, notamment les méthodes de détection et d'identification et le code unique de l'OGM, plus toute information supplementaire sur l'OGM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement;
- un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur la base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de la directive 2001/18/CE et conformément à l'annexe II de la directive 2001/18/CE;
- la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne l'OGM et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le resumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice;
- des mesures appropriées pour informer le public.
Doivent figurer également une signature datee de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur.
2. MODULE 2 : Résumés
Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits à l'article 2, alinéa 2 jusqu'à 5 du présent arrêté.
Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique).
L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 de l'avis aux demandeurs. Ces résumés détaillés et resumés respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous :
2.1. Table globale des matières
Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5.
2.2. Introduction
L'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée est fournie.
2.3. Résumé global de la qualité
Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.
Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3.
2.4. Résumé détaillé non-clinique
Il est exige une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-clinique du médicament chez l'animal/in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.
Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les études non-cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.
Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les études non-cliniques, les études cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.
Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité.
Les caracteristiques du médicament démontrées par les études non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées.
2.5. Résumé détaillé clinique
Le résumé détaillé clinique a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'étude critique, les décisions relatives aux études et la réalisation de ces dernières est présentée.
Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur la base des conclusions des études cliniques. Il est exigé une interprétation de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées ainsi qu'une évaluation de la façon dont le résumé des caractéristiques du produit et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques.
Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le développement et les questions restées sans solution sont expliquées.
2.6. Résumé non-clinique
Les résultats des études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisées chez l'animal/in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant :
- Introduction
- Résumé écrit de pharmacologie
- Résumé de pharmacologie sous forme de tableau
- Résumé écrit de pharmacocinétique
- Résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau
- Résumé écrit de toxicologie
- Résumé de toxicologie sous forme de tableau.
2.7. Résumé clinique
Il est fourni un résumé factuel detaille de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de toutes les études biopharmaceutiques, des études cliniques de pharmacologie et des études cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque étude.
L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant :
- Résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées
- Résumé des études de pharmacologie clinique
- Résumé de l'efficacité clinique
- Résumé de la sécurité clinique
- Résumés des différentes études.
3. MODULE 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives
3.1. Format et presentation
Le plan général du module 3 se presente comme suit :
- Table des matières;
- Corps de données;
- Substance active;
Information générale :
- Nomenclature;
- Structure;
- Propriétés genérales;
Fabrication :
- Fabricant(s);
- Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours;
- Contrôle des matières;
- Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires;
- Validation et/ou évaluation de procédé;
- Développement du procédé de fabrication;
Caractérisation :
- Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques;
- Impuretés;
Controle de la substance active :
- Spécification;
- Procédures analytiques;
- Validation de procédures analytiques;
- Analyses de lots;
- Justification de la spécification;
Normes ou substances de référence;
Système de fermeture du conditionnement;
Stabilité :
- Résumé et conclusions concernant la stabilité;
- Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité;
- Donnees sur la stabilité;
- Produit fini :
Description et composition du produit fini;
Développement pharmaceutique :
- Constituants du produit fini :
--- Substance active;
--- Excipients;
- Formulation :
--- Développement de la formulation;
--- Surdosages;
--- Propriétés physico-chimiques et biologiques;
- Développement du procédé de fabrication;
- Système de fermeture du conditionnement;
- Attributs de la qualité microbiologique;
- Compatibilité;
Fabrication :
- Fabricant(s);
- Composition;
- Description du procédé de fabrication et des contrôles des opérations;
- Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires;
- Validation et/ou évaluation de procédé;
Contrôle des excipients :
- Spécifications;
- Procédures analytiques;
- Validation des procédures analytiques;
- Justification des spécifications;
- Excipients d'origine humaine ou animale;
- Excipients nouveaux;
Contrôle du produit fini :
- Spécification(s);
- Procédures analytiques;
- Validation des procédures analytiques;
- Analyses de lots;
- Caractérisation des impuretés;
- Justification de spécification(s);
Normes ou substances de référence;
Système de fermeture du conditionnement;
Stabilité :
- Résumé et conclusion en matière de stabilité;
- Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité;
- Données concernant la stabilité;
- Annexes :
- Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement);
- Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité;
- Excipients;
- Informations communautaires supplémentaires :
- Programme de validation des procédés pour le médicament
- Dispositif médical
- Certificat(s) de conformité
- Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine (procédure EST - encéphalopathies spongiformes transmissibles)
- Références dans la littérature
3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux
(1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent pour la ou les substances actives et pour le produit fini toutes les informations pertinentes concernant : le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini.
(2) Il est demandé deux ensembles d'informations traitant, respectivement, de la ou des substances actives et du produit fini.
(3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des operations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du medicament.
(4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillees afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'autorité compétente. Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifiques du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres généraux.
(5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant. S'agissant d'autres substances, chaque Etat membre peut exiger le respect de sa propre pharmacopée. Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée européenne ou à la pharmacopée d'un Etat membre a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres généraux.
(6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée. Dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.
(7) Lorsque la substance active et/ou une matière première et une matière de départ ou un ou plusieurs excipients font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est présenté dans la section pertinente du module. Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la delivrance du certificat de conformité par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.
(8) Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active ou le demandeur est autorisé à transmettre :
(i) la description détaillée du procédé de fabrication,
(ii) le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et
(iii) la validation du procédé
dans un document séparé (partie fermée), adressé directement à la DG Médicaments par le fabricant de la substance active, appelé dossier permanent de la substance active (DPSA). Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilite du médicament. Le fabricant confirme par ecrit au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procéde de fabrication ou ses spécifications sans en informer le demandeur. Les documents et les renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification sont fournis à la DG Médicaments; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concernent la partie ouverte du DPSA.
(9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants) : à chaque étape du processus de fabrication, le demandeur doit démontrer la conformité des materiels utilisés avec la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne. Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant de préférence un certificat de conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament, ou bien, en fournissant des données scientifiques justifiant cette conformité.
(10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.
(11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.
(12) Le cas échéant, et au besoin, un marquage CE qui est exigé par la législation communautaire sur les dispositifs médicaux est fourni.
Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments suivants :
3.2.1. Substance(s) active(s)
3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières
a)Une information sur la nomenclature de la substance active, et notamment la dénomination commune internationale (DCI) recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas échéant, la dénomination chimique est à fournir.
La formule développée, y compris la stéreochimie relative et absolue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative sont à indiquer.
Une liste des propriétés physico-chimiques et des autres proprietes pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques.
b)Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquee ou extraite.
Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toute substance d'origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches).
Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité necessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques : les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis respectivement à l'article 27 et à l'article 28quinquies du présent arrêté; les médicaments entrant dans le champ d'application de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) n° 2309/93; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.
Toute autre substance utilisée pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau foetal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières.
3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives
a)La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Pour decrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence est à fournir.
b)Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matiere est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour l'usage auquel elles sont destinées est à fournir.
Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter.
Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.
c)Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent :
L'origine et l'historique des matières de départ sont à decrire et à documenter.
Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne.
Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.
Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices.
Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inactivation, ceci faisant l'objet d'une validation.
Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies. Pour les vaccins bacteriens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production.
Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe.
Les installations et les équipements de fabrication sont décrits.
d)Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à indiquer le cas échéant.
e)Si la presence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.
f)Une description et une discussion des changements importants apportés au processus de fabrication au cours du développement et/ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active est à fournir.
3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives
Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substances actives sont à fournir.
La structure de la ou des substances actives sur la base de toutes méthodes physico-chimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir.
3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives
Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation est à fournir.
Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter.
3.2.1.5. Normes ou substances de référence
Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique de la Pharmacopée européenne est à utiliser.
3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active
Une description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire et leurs spécifications sont à fournir.
3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives
a)Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à exposer.
b)Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.
c)Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont fournis.
3.2.2. Produit fini
3.2.2.1. Description et composition du produit fini
Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de :
- la ou les substances actives,
- du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc.,
- les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade, (capsules dures, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pellicules, pastilles, etc.),
- ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.
On entend par "termes usuels", pour désigner les composants des medicaments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 2, alinéa 1er, 3°) du présent arrêté :
- pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, a la pharmacopée nationale de l'un des Etats membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernee, avec référence à ladite pharmacopée,
- pour les autres produits, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'Organisation mondiale de la Santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas echéant, par toutes précisions utiles,
- pour les matières colorantes, la designation par le code E qui leur est affecté suivant l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires/la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration et/ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires.
Pour donner la "composition quantitative" de toutes les substances actives du médicament, il est necessaire, selon la forme pharmaceutique de préciser pour chaque substance active la masse, ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.
Les substances actives à l'état de composés ou de dérives sont à désigner quantitativement par leur masse globale, et si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.
Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'un des Etats membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.
Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement.
Lorsque l'Organisation mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est à utiliser. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.
3.2.2.2. Développement pharmaceutique
Le présent chapitre est consacré à l'information sur les études de développement réalisées pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché.
Les études décrites dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médicament et la qualité du medicament sont à identifier et à décrire. Les donnees supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'études non-cliniques) et du module 5 (rapports d'études cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché.
a)La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations, est documentée.
b)Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.
c)Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposee pour l'administration et l'utilisation est à fournir.
d)Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.
e)Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.
f)La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé sont à indiquer.
g)Le caractère approprié du conditionnement et du système de fermeture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter. Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage.
h)Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescriptions de la Pharmacopée européenne, et sont à documenter en conséquence.
i)Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconstitution ou des dispositifs de concentration est à documenter.
3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini
a)La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu de l'article 2, alinéa 1er, 4°) du présent arrêté est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
A cet effet, cette description comprend au minimum :
- la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspondants, permettant d'apprécier si les procédes employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants,
- en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini,
- les études expérimentales de validation du procédé de fabrication, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit,
- pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou des procédés de stérilisation mis en oeuvre,
- une composition détaillée.
Le nom, l'adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.
b)Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence du procédé de production sont à indiquer.
Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives).
Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini notamment dans le cas où le médicament est essentiellement defini par son procédé de fabrication.
c)Une description, une documentation et des resultats des études de validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir.
3.2.2.4. Contrôle des excipients
a)Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérees en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu est à fournir.
Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences de l'arrêté royal du 9 octobre 1996/des directives 78/25/CEE et 94/36/CE. En outre, les colorants répondent aux critères de pureté établis dans l'arrêté royal du 14 juillet 1997 relatif aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires/la directive 95/45/CE modifiée.
b)Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à détailler. Les procédures analytiques sont à décrire et à valider.
c)Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine humaine ou animale.
S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué conformément à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses mises à jour, publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne.
La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée en soumettant, de préférence, un certificat de conformité au regard de la monographie pertinente sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles de la Pharmacopée européenne, ou par la fourniture de données scientifiques démontrant cette conformité.
d)Excipients nouveaux :
Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles avec des références croisées à des données de sécurité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformément au format pour les substances actives décrit plus haut.
Il convient de présenter un document contenant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillés. Cette information suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré aux substances actives du module 3.
L'information sur l'excipient ou les excipients nouveaux peut être présentée comme document indépendant suivant le format décrit aux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté a la DG Médicaments.
Une information supplémentaire sur les études de toxicité avec l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.
Des études cliniques sont fournies dans le module 5.
3.2.2.5. Contrôle du produit fini
Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.
Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur en substance active ne peuvent pas dépasser + 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.
Une information détaillée sur les spécifications, (dissémination et durée de conservation) la justification de leur choix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir.
3.2.2.6. Normes ou substances de référence
Les préparations et les normes de référence utilisées pour l'essai du médicament fini sont à identifier et à décrire en detail, si elles n'ont pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active.
3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini
Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée (avec validation) sont à inclure, le cas écheant.
Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir.
3.2.2.8. Stabilité du produit fini
a)Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés, et les résultats des études sont à résumer;
b)Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format approprié; pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances;
c)Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabilité sont à fournir.
4. MODULE 4 : Rapports non-cliniques
4.1. Format et présentation
Le plan général du module 4 se présente comme suit :
- Table des matières;
- Rapports d'études :
- Pharmacologie :
--- Pharmacodynamie primaire;
--- Pharmacodynamie secondaire;
--- Pharmacologie de sécurité;
--- Interactions pharmacodynamiques;
- Pharmacocinétique :
--- Méthodes analytiques et rapports de validation;
--- Absorption;
--- Distribution;
--- Métabolisme;
--- Excrétion;
--- Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques);
--- Autres études pharmacocinétiques;
- Toxicité :
--- Toxicité par administration simple;
--- Toxicité par administration réitérée;
- Génotoxicité :
--- In vitro;
--- In vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui);
--- Carcinogénicité :
--- Etudes à long terme;
--- Etudes à court ou moyen terme;
---- Autres études;
- Toxicité dans la reproduction et le développement :
--- Fertilité et développement embryonnaire précoce;
--- Développement embryo-foetal;
--- Développement prénatal et postnatal;
--- Etudes dans lesquelles la descendance (jeunes animaux) est traitée et/ou ultérieurement évaluée;
--- Tolérance locale;
- Autres études de toxicité :
--- Antigénicite;
--- Immunotoxicité;
--- Etudes mécanistiques;
--- Dépendance;
--- Métabolites;
--- Impuretés;
--- Autres;
- Reférences dans la littérature
4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants :
1)Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en évidence :
a)les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique concerné;
b)les propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.
En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil toxicologique et thérapeutique du produit.
2)Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit; c'est la raison pour laquelle, le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.
Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants : les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence; l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo-foetale et périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substances actives sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les études.
3)Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.
4)Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.
4.2.1. Pharmacologie
L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts.
- D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages reconnus et validés, in vivo et in vitro, sont utilisés. Les techniques expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont exprimes sous forme quantitative utilisant, par exemple, des courbes dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des comparaisons sont effectuées avec des données relatives à une ou des substances ayant une action thérapeutique comparable.
- D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiologiques. Ces études sont réalisées pour des expositions dans la fourchette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de modification de réactions résultant de l'administration répétée de la substance fait l'objet d'une étude.
Pour l'interaction pharmacodynamique du medicament, les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée.
4.2.2. Pharmacocinétique
On entend par pharmacocinétique le sort que la substance active, et ses métabolites, subissent dans l'organisme et comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion de ces substances.
L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.
Les informations concernant la distribution et l'excrétion sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'homme.
Des études in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage qu'elles utilisent des éléments du corps humain aux fins de comparaison avec des éléments d'origine animale (c'est-à-dire, fixation proteique, métabolisme, interaction entre médicaments).
Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'étude de la pharmacocinétique est nécessaire.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, des recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.
Le programme pharmacocinétique est conçu pour permettre une comparaison et une extrapolation entre animal et être humain.
4.2.3. Toxicité
a)Toxicité par administration unique
Un essai de toxicité par administration unique est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les proportions et l'état physicochimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.
L'essai de toxicité par administration unique doit être réalisé conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.
b)Toxicité par administration réitérée
Les essais de toxicité par administration réitéree ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations reitérées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.
D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux essais : l'un à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme. La durée de ce dernier dépend des conditions d'utilisation clinique. Son but est de décrire des effets indésirables potentiels auxquels il convient de faire attention dans les études cliniques. La durée est définie dans les lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.
c)Génotoxicité
L'étude du pouvoir mutagène et clastogène a pour objet de révéler les changements occasionné par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules.
Des substances mutagènes peuvent présenter un danger pour la santé, étant donné que l'exposition à un agent mutagène entraîne le risque d'induire une mutation de la ligne germinale, avec la possibilite de désordres héréditaires et le risque de mutations somatiques notamment celles aboutissant à un cancer. Ces études sont obligatoires pour toute nouvelle substance.
d)Carcinogenicité
Des expérimentations, de nature à révéler des effets carcinogènes, sont habituellement exigées :
1. Ces études sont réalisées pour tout médicament dont l'utilisation clinique prévue porte sur une période substantielle de la vie d'un patient, soit de façon continue soit de façon répétée par intermittence.
2. Ces études sont recommandées pour certains médicaments si leur potentiel carcinogène suscite des préoccupations, par exemple à propos d'un produit de la même classe ou de structure comparable ou à propos d'indices relevés dans des études de toxicité par administration reitéree.
3. Des études avec des composés dont la génotoxicité est sans équivoque ne sont pas nécessaires, car ils sont présumés être des carcinogènes transespèces impliquant un risque pour l'homme. Si un tel médicament est destiné à être administré de façon chronique à des patients, une étude chronique peut être necessaire pour détecter des effets tumorigènes précoces.
e)Toxicité embryo/foetale et périnatale
La recherche d'une atteinte éventuelle à la fonction de reproduction mâle ou femelle et d'effets dommageables sur la descendance est réalisée au moyen d'essais appropriés.
Ces essais comprennent des etudes de l'effet sur la fonction de reproduction mâle ou femelle à l'âge adulte, des études des effets toxiques et tératogènes à tous les stades de développement, depuis la conception à la maturite sexuelle ainsi que des effets latents lorsque le médicament étudie a été administré à la femelle au cours de la grossesse.
La non-réalisation de ces essais doit être justifiee de façon adéquate.
En fonction de l'utilisation indiquée pour le médicament, des études supplémentaires traitant le développement lors de l'administration du medicament pour la descendance peuvent se justifier.
En règle générale, des essais de toxicité embryo/foetale seront effectués sur deux espèces mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur. Des études péri- et postnatales seront effectuées dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le metabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude.
Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par administration réitéree.
L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte dans la détermination du concept de l'étude.
f)Tolérance locale
Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physico-chimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques.
Les essais de tolérance locale sont réalisés au moment où la préparation est en développement pour l'usage humain, en utilisant le véhicule et/ou les excipients dans le traitement du ou des groupes de contrôle. Les substances de contrôle positif/référence sont incluses au besoin.
La conception des essais de tolérance locale (choix de l'espèce, durée, fréquence et voie d'administration, doses) dépend du problème à étudier et des conditions proposées d'administration dans l'utilisation en clinique. La réversibilité des lésions locales est réalisée lorsqu'elle est pertinente.
Les études chez l'animal peuvent être remplacées par des essais in vitro validés pour autant que les résultats des essais sont de qualité et d'utilité comparables aux fins de l'évaluation de sécurité.
Pour les substances chimiques appliquées sur la peau et les muqueuses (dermiques, rectales, vaginales) le potentiel de sensibilisation est évalué dans au moins un des systèmes d'essai actuellement disponible (la concentration de cochon d'Inde ou la concentration du ganglion lymphatique local).
5. MODULE 5 : Rapports d'études cliniques
5.1. Format et présentation
Le plan général du module 5 se présente comme suit :
- Table des matières des rapports d'études cliniques;
- Liste de toutes les études cliniques sous forme de tableau;
- Rapports d'études cliniques;
- Rapports d'études biopharmaceutiques;
- Rapports d'études de biodisponibilité;
- Rapports d'études comparatives de biodisponibilité et de bioéquivalence;
- Rapports d'études de corrélation in vitro -in vivo;
- Rapports de méthodes de bioanalyse et d'analyse;
- Rapports d'études en matière de pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains;
- Rapports d'etudes sur la fixation protéique dans le plasma;
- Rapports d'études de métabolisme hépatique et d'interaction;
- Rapports d'études utilisant d'autres biomatériaux humains;
- Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme;
- Rapports d'études de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des sujets sains;
- Rapport d'études de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des patients;
- Rapports d'études de pharmacocinétique de facteurs intrinsèques;
- Rapports d'études de pharmacocinétique de facteurs extrinsèques;
- Rapports d'etudes de pharmacocinétique de la population;
- Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme;
- Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sains;
- Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des patients;
- Rapports d'études d'efficacité et de sécurité;
- Rapports d'etudes cliniques contrôlées pertinentes pour l'indication invoquée;
- Rapports d'études cliniques non contrôlées;
- Rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude, y compris des analyses intégrées formelles, des méta-analyses et des analyses relais;
- Autres rapports d'études;
- Rapports sur l'expérience après mise sur le marché;
- Références dans la littérature;
5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants :
a)Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 2, alinéa 1er, 8°) du présent arrêté doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur le fait de savoir si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi, il est exigé, en premier lieu, que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, qu'ils soient favorables ou défavorables.
b)Les essais cliniques doivent être toujours précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions du module 4 de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques et le demandeur doit, de ce fait, lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur, comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'animal et les résultats d'essais cliniques antérieurs, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets sont fournis sur demande. Pour des matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.
c)Les titulaires d'autorisations de mise sur le marché doivent prendre des dispositions pour que les documents essentiels des essais cliniques (notamment les cahiers d'observation) autres que les dossiers médicaux des sujets, soient conservés par les propriétaires des donnees :
- pendant au moins quinze ans après la fin ou l'interruption de l'essai,
- ou pendant au moins deux ans après la délivrance de l'autorisation la plus récente de mise sur le marché dans la Communauté européenne et, lorsqu'il n'y a pas de demandes déposées ou en projet de mise sur le marché dans la Communauté européenne,
- pendant au moins deux ans après l'interruption officielle du développement clinique du médicament expérimental.
Les dossiers médicaux des sujets devraient être conservés conformément à la législation applicable et aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le lieu d'exercice médical le permet.
Les documents peuvent néanmoins être conservés pendant une période plus longue si cela est imposé par les exigences réglementaires applicables ou par un accord avec le promoteur. Il incombe au promoteur d'informer l'hôpital, l'institution ou le lieu de l'exercice médical de la date à partir de laquelle ces documents n'ont plus besoin d'être conservés.
Le promoteur ou un autre propriétaire des données conserve tout autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cette documentation comporte : le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et/ou le placebo utilisé; les procédures opératoires standards; tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en oeuvre; la brochure de l'investigateur; le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai; le rapport final; le ou les certificats d'audit, si disponibles; le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant, pendant cinq années après que le médicament n'est plus autorisé.
En plus des essais réalisés au sein de la Communauté européenne, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché prend toutes dispositions supplémentaires pour archiver la documentation conformément aux dispositions de la directive 2001/20/CE et des lignes directrices détaillées de mise en oeuvre.
Tout changement de propriété des données doit être documenté.
Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées.
d)Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif :
- le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament expérimental utilisé;
- le ou les certificats d'audit, si disponibles;
- la liste du ou des investigateurs, chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres et activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé et présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai;
- le rapport final signé par l'investigateur et pour les essais multicentriques par tous les investigateurs ou l'investigateur (principal) coordonnateur.
e)Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Toutefois, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.
L'investigateur doit, dans ses conclusions sur l'essai, se prononcer sur la sécurité du produit dans des conditions normales d'emploi, sa tolérance, son efficacité avec toutes precisions utiles sur les indications et les contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement ainsi que les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, l'investigateur principal dans ses conclusions, doit se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.
f)Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai en indiquant :
1)le nombre de patients traités, avec répartition par sexe;
2)la sélection et la répartition par âge des groupes de patients faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;
3)le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;
4)lorsque des essais contrôlés sont realisés dans les conditions précitées, si le groupe expérimental de controle :
- n'a été soumis à aucune thérapeutique;
- a reçu un placebo;
- a reçu un médicament dont l'effet est connu;
- a reçu un traitement autre que médicamenteux;
5)la fréquence des effets indésirables constatés;
6)des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières, par exemple les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes ou en période d'activité génitale, où dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;
7)des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats au regard de ces paramètres;
8)une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité.
g)En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur :
1)les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage des patients par rapport au médicament;
2)les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante;
3)les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;
4)les décès qui se sont produits au cours de l'essai ou dans la période de suivi.
h)Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier la securité et l'efficacité de cette association.
i)Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en conséquence.
j)Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations réitérées, ainsi que sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.
5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques
Des rapports d'études de biodisponibilité, des rapports d'études comparatives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'étude de corrélation in vitro et in vivo, et les méthodes d'analyse et de bioanalyse sont fournies.
En outre, il est procédé au besoin à des études de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 2, alinéa 1er, 8°).
5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains
Aux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de médicaments.
A cet égard, il est fourni des rapports de l'étude de la fixation protéique dans le plasma, des etudes de l'interaction du métabolisme hépatique et des substances actives et des études utilisant d'autres biomatériaux humains.
5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme
a)Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites :
- absorption (vitesse et intensité),
- distribution,
- métabolisme,
- excrétion.
Il est décrit les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, en particulier pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les especes animales utilisées pour les études précliniques.
En plus des études pharmacocinétiques standards multi-échantillons, des analyses pharmacocinétiques de population reposant sur un échantillonnage clairsemé au cours d'études cliniques peuvent aussi traiter des questions concernant les contributions de facteurs intrinsèques et extrinsèques à la variabilité de la relation dose-réaction pharmacocinétique. Des rapports d'études pharmacocinétiques et de tolérance initiale chez des sujets sains et chez des patients, des rapports d'études pharmacocinétiques destinés à évaluer les effets de facteurs intrinsèques et extrinsèques, ainsi que des rapports d'études pharmacocinétiques de la population sont fournis.
b)Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.
Les interactions pharmacocinétiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances medicamenteuses sont étudiées.
5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme
a)L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée y compris :
- la relation dose-effet et son évolution avec le temps,
- la justification de la posologie et des conditions d'administration,
- le mode d'action, si possible.
L'action pharmacodynamique non corrélée à l'efficacité doit être décrite.
La démonstration des effets pharmacodynamiques chez l'homme n'est en soit pas suffisante pour justifier les conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.
b)Si le médicament doit normalement être administré en concomitance avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence une modification éventuelle de l'action pharmacologique.
Les interactions pharmacodynamiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.
5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité
5.2.5.1. Rapports d'études cliniques contrôlées relatives à l'indication invoquée
D'une manière genérale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés si possible, randomisés et le cas échéant par opposition a un placebo et par opposition à un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue; tout autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe de controle peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthiques et du domaine thérapeutique; ainsi, il peut, dans certains cas, être plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celle d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue plutôt qu'à l'effet d'un placebo.
1)Dans toute la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, des mesures doivent être prises pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double aveugle.
2)Le protocole de l'essai doit comprendre une description complète des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de patients participants à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unite de calcul statistique.
Les mesures prises pour éviter le biais, en particulier les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.
Les données de sécurité sont passées en revue en prenant en compte les lignes directrices publiées par la Commission, eu égard en particulier aux événements se traduisant par des changements de dose ou la nécessité d'un traitement concomitant, des événements indésirables graves, des événements se traduisant par le retrait, et des décès. Tous patients ou groupes de patients à risque accru sont identifiés et une attention particulière est accordée aux patients potentiellement vulnérables qui peuvent être présents en petit nombre, par exemple les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées fragiles, les personnes avec des anomalies graves du métabolisme ou d'excrétion, etc. L'implication de l'évaluation de sécurité pour les utilisations éventuelles du médicament est décrite.
5.2.5.2. Rapports d'études cliniques non contrôlées, rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude et autres rapports d'études cliniques
Ces rapports sont fournis.
5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché
Si le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations relatives aux réactions indésirables du médicament concerné et de médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays.
5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients
Lorsqu'ils sont soumis conformément a la ligne directrice pertinente publiée par l'Agence, les cahiers d'observation et les listes de données des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les rapports d'études cliniques et indexés par étude.
Art. N2.PARTIE II. Dossiers d'autorisation de mise sur le marché et exigences spécifiques. <Inséré par AR 2004-03-04/30, art. 7, 030; En vigueur : 10-03-2004>
Certains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les exigences du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché établies dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées.
Pour tenir compte de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appropriée et adaptée du dossier.
I. Usage médical bien établi
Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un "usage médical bien établi" visé à l'article 2, alinéa 1er, 8°), a), deuxième tiret du présent arrêté et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent.
Le demandeur soumet les modules 1, 2 et 3 décrits dans la partie I de la présente annexe.
Pour les modules 4 et 5, une bibliographie scientifique détaillée traite des caractéristiques non-cliniques et cliniques.
Les regles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage médical bien etabli :
a)Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament est bien établi sont :
- la durée d'utilisation d'une substance,
- les aspects quantitatifs de l'usage de la substance,
- le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (reflété dans la littérature scientifique publiée) et
- la cohérence des évaluations scientifiques.
En conséquence, des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inferieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament dans la Communauté.
b)La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité et doit comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée, en tenant compte des études de pré commercialisation et de post commercialisation et à la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents, tant favorables que défavorables doivent être communiqués. Pour ce qui concerne les dispositions relatives à "l'usage médical bien établi", il est en particulier nécessaire que les "références bibliographiques" à d'autres sources d'éléments (études postérieures à la commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit si une demande explique et justifie de façon satisfaisante l'utilisation de ces sources d'information.
c)Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité et/ou l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines études.
d)Les résumés détaillés non-cliniques et/ou cliniques doivent expliquer la pertinence de toutes données soumises qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialise. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'autorisation de mise sur le marché à été faite en dépit des différences existantes.
e)L'expérience post commerciale recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.
II. Médicaments essentiellement similaires
a)Les demandes fondées sur l'article 2, alinéa 1er, 8°), a), premier tiret du présent arrêté (produits essentiellement similaires) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour autant que le demandeur a obtenu le consentement du titulaire de l'autorisation originelle de mise sur le marché de faire des références croisées au contenu de ses modules 4 et 5.
b)Les demandes fondées sur l'article 2, alinéa 1er, 8°), a), troisième tiret du présent arrêté (produits essentiellement similaires, a savoir produits génériques) contiennent les données decrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe et les données démontrant la biodisponibilité et la bioéquivalence avec le médicament originel à condition que ce dernier ne soit pas un médicament biologique (voir à la partie II.4 Médicaments biologiques similaires).
Pour ces produits, les résumés détaillés non-cliniques/cliniques se concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants :
- les motifs pour invoquer la similarité essentielle;
- un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destiné à être mis sur le marché ainsi qu'une evaluation de ces impuretés;
- une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du fait que des études n'ont pas été réalisées au titre de la ligne directrice sur "L'étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence";
- une mise à jour de la littérature publiée concernant la substance et la demande présente. L'annotation, à cette fin, d'articles publiés dans des revues avec "comité de lecture par des pairs" peut être acceptée;
- chaque caractéristique invoquée dans le résumé des caractéristiques du produit qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médicament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non-cliniques/cliniques et démontrée par la littérature publiée et/ou des études supplémentaires;
- s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer les preuves de l'équivalence des propriétés de sécurité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être fournies par le demandeur lorsqu'il invoque la similarité essentielle.
III. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques
Lorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d'origine associé à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu de demontrer la preuve qu'il n'y pas de changement dans la pharmacocinétique de la fraction, dans la pharmacodynamie et/ou dans la toxicité qui pourrait modifier le profil sécurité/efficacité. Si tel n'était pas le cas, cette association est à considérer comme une nouvelle substance active.
Lorsqu'un médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou présenté sous une forme pharmaceutique différente ou qu'il doit être administré par des voies différentes ou avec un dosage différent ou avec une posologie différente, il y lieu de fournir les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques appropriés et/ou des essais cliniques.
IV. Médicaments biologiques similaires
Les dispositions de l'article 2, alinéa 1er, 8°), a), troisième tiret du présent arrêté peuvent ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information exigée dans le cas des produits essentiellement similaires (génériques) ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique doivent être fournies.
Lorsqu'un médicament biologique tel que défini dans la partie I, paragraphe 3.2 de la présente annexe qui se réfère au médicament d'origine ayant obtenu une autorisation de mise sur le marche dans la Communauté, fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché de la part d'un demandeur indépendant après l'expiration de la période de protection des données, la démarche suivante s'applique.
- L'information à fournir ne se limite pas aux modules 1, 2 et 3 (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétés par des données de bioéquivalence et de biodisponibilité. Le type et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres données non cliniques et cliniques appropriées) sont déterminés au cas par cas.
- En raison de la diversité des médicaments biologiques, la DG Médicaments définit la nécessite d'études identifiées prévues dans les modules 4 et 5 en prenant en compte la caractéristique spécifique de chaque médicament pris séparément.
Les principes généraux à appliquer sont traités dans une ligne directrice prenant en compte les caractéristiques du médicament biologique concerné publiée par l'Agence. Au cas où le médicament autorisé à l'origine a plus d'une indication, l'efficacité et la sécurité du médicament revendiquées comme étant similaires doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées.
V. Associations médicamenteuses fixes
Les demandes fondées sur l'article 2, alinéa 1er, 8°), b) du présent arrêté concernent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médicamenteuse fixe.
Pour ces demandes, un dossier complet (modules 1 à 5) est à fournir pour l'association médicamenteuse fixe. Le cas échéant, il y a lieu de fournir l'information concernant les sites de fabrication et l'évaluation de sécurité des agents adventices. Les informations concernant les substances actives individuelles font partie d'un dossier unique de demande d'autorisation de mise sur le marché.
VI. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles
Lorsque, conformément à l'article 7ter, § 2 du présent arrêté, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'emploi car :
- les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets, ou
- l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets, ou
- des principes de déontologie médicale, communement admis, interdisent de recueillir ces renseignements, l'autorisation de mise sur le marché peut alors être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques.
Ces obligations spécifiques peuvent comprendre les suivantes :
- le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par la DG Médicaments, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque,
- le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas echéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée,
- la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.
VII. Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché
On entend par demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché des dossiers de demande d'autorisation de mise sur le marché où le module 4 et/ou 5 consiste en une association de rapports d'études non-cliniques et/ou cliniques limitées réalisées par le demandeur et de références bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la structure décrite dans la partie I de la présente annexe. La DG Médicaments accepte le format proposé présenté par le demandeur au cas par cas.
Art. N3.PARTIE III. - Médicaments particuliers. <Inséré par AR 2004-03-04/30, art. 5, 030; En vigueur : 10-03-2004>
La présente partie etablit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés de par leur nature particulière.
I. Médicaments biologiques
1.1. Médicaments dérivés du plasma
Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans "L'information relative aux matières de départ et aux matières premières" concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/plasma humains.
a)Principes
Aux fins de la présente annexe :
- On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation autonome qui est distincte du dossier d'autorisation de mise sur le marché et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain utilisé comme matière de depart et/ou matière première pour la fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, composants de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux/la directive 2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humains;
- Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma;
- Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence ou à la DG Médicaments par le demandeur d'autorisation de mise sur le marche ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est différent du titulaire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché afin d'être soumis à l'autorite compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché assume la responsabilité du médicament.
- La DG Médicaments qui procède à l'évaluation de l'autorisation de mise sur le marché attend que l'Agence délivre le certificat avant de prendre une décision sur la demande.
- Tout dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché contenant un composant dérivé du plasma humain fait référence au Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisé comme matière de départ/première.
b)Contenu
Conformément aux dispositions de l'article 28quinquies du présent arrêté/la directive 2002/98/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des informations sur le plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier :
1)Origine du plasma :
(i) Information sur les centres ou les établissements où la collecte de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur les maladies infectieuses transmissibles par le sang;
(ii) Information sur les centres ou établissements où le contrôle des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris leur statut à l'égard de l'inspection et de l'agrément;
(iii) Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/plasma;
(iv) Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma jusqu'aux produits finis et inversement.
2)Qualité et sécurité du plasma :
(i) Conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne;
(ii) Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détection d'agents infectieux, y compris l'information sur les méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés;
(iii) Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anticoagulants utilisées;
(iv) Conditions de conservation et de transport du plasma;
(v) Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éventuelle des lots de plasma;
(vi) Caractérisation du mélange de plasma.
3)Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les conditions de leur interaction et les spécifications convenues.
En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médicaments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide, que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'obtenir une autorisation de mise sur le marché, y compris les médicaments visés à l'article 2 de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments a usage humain.
c)Evaluation et certification
- Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché soumet un dossier complet à la DG Médicaments, auquel est joint un Dossier Permanent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un.
- Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'applique dans toute la Communauté.
- Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau annuellement.
- Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'évaluation établie par le règlement (CE) n° 542/95 de la Commission concernant l'examen des modifications des termes de l'autorisation de mise sur le marché de médicaments relevant du champ d'application du règlement (CEE) n° 2309/93 du 22 juillet 1993 du Conseil établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicaments. Les conditions d'évaluation de ces modifications sont établies par le règlement (CE) N° 1085/2003 de la Commission.
- Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier, deuxième, troisième et quatrième tirets, la DG Médicaments qui accordera ou a accorde l'autorisation de mise sur le marché prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s).
- Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/plasma dont l'autorisation de mise sur le marché est limitée à la Belgique, l'evaluation scientifique et technique dudit Dossier Permanent du Plasma est réalisee par la DG Médicaments.
1.2. Vaccins
Pour les vaccins à usage humain et par derogation aux dispositions du module 3 portant sur "les substances actives", les exigences suivantes s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.
Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui est une substance active de ce vaccin.
a)Principes
Aux fins de la présente annexe :
- On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin, qui contient toute l'information pertinente de nature biologique, pharmaceutique et chimique concernant chacune des substances actives composant ce médicament. La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire d'autorisation de mise sur le marché.
- Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vaccinants présents dans un vaccin.
- Un vaccin combiné contient au moins deux antigenes vaccinants distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infectieuses.
- Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vaccinant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse.
b)Contenu
Le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informations suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3 concernant les "données de qualité" définies dans la partie I de la présente annexe :
Substance active
1. Information générale, concernant notamment le respect de la ou des monographies pertinentes de la Pharmacopee européenne;
2. Information sur la fabrication de la substance active : cette rubrique doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les équipements;
3. Caractérisation de la substance active;
4. Contrôle de qualité de la substance active;
5. Normes ou substances de référence;
6. Système de fermeture du conditionnement de la substance active;
7. Stabilité de la substance active.
c)Evaluation et certification
- Pour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à la DG Médicaments un dossier de demande de mise sur le marché complet comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. L'Agence procède à une évaluation technique et scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigene Vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute la Communauté.
- Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indépendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigenes vaccinants entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans la Communauté.
- Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour un vaccin autorisé dans la Communauté font l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence conformément à la procédure établie dans le règlement (CE) n° 1085/2003 de la Commission. En cas d'évaluation positive, l'Agence délivre un certificat de conformité à la législation communautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le certificat délivré s'applique dans toute la Communauté.
- Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent de l'Antigene Vaccinant correspond uniquement à un vaccin qui fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché qui n'a pas été/ne sera pas delivrée conformément à une procédure communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modifications ultérieures est alors réalisée par la DG Médicaments qui a traitée la demande d'autorisation de mise sur le marché ou qui a accordée l'autorisation de mise sur le marché.
- Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier, deuxième et troisième tirets, la DG Médicaments qui a traitée ou a accordée l'autorisation de mise sur le marché prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s) concerné(s).
II. Radiopharmaceutiques et précurseurs
2.1. Radiopharmaceutiques
Aux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 28 du présent arrêté fournissent un dossier complet où figurent les détails spécifiques suivants :
Module 3
a)Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite.
Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation sont discutées.
Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés comme des substances actives.
b)Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent être indiqués.
c)Les matières premières comprennent les matières constituant la cible d'irradiation.
d)Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs relations à la biodistribution sont indiquées.
e)La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont précisées.
f)Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour les radionucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats de générateurs, les essais sur les radionucléides père et sur les autres composants du générateur sont fournis.
g)La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.
h)Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spécifications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la qualité du radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tous les composes nécessaires pour le radiomarquage sont identifiés et testés.
i)La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides, la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits marqués. En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité au cours de leur utilisation doit être documentée.
Module 4
Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée.
Module 5
Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés détaillés cliniques.
2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage
Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquee, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'environnement aux radiations.
En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie :
Module 3
Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'enregistrement de précurseurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas échéant.
Module 4
Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des études réalisées conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par l'arrêté royal du 6 mars 2002/les directives 87/18/CEE et 88/320/CEE du Conseil sont fournies, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.
Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées comme nécessaires dans ce cas particulier.
L'information relative à la toxicité chimique du nucléide "froid" et sa biodistribution est présentée.
Module 5
Les informations cliniques dégagées des études cliniques sur le précurseur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage.
Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses pertinentes sont présentées.
III. Médicaments homéopathiques
La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article 28bis, § 1er du présent arrêté.
Module 3
Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 28bis, § 3 du présent arrêté pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visées à l'article 28bis, § 2 du présent arrêté et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à l'article 28bis, § 6 du présent arrêté avec les modifications suivantes.
a)Terminologie
Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharmacopée officielle d'un Etat membre. Le cas échéant, le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque Etat membre sont à fournir.
b)Contrôle des matières de départ
Les renseignements et les documents concernant les matières de départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matieres premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplementaires sur la souche homéopathique.
Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon complète.
Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un Etat membre.
c)Essais de contrôle sur le produit fini
Les exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée par le demandeur.
L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.
d)Essais de stabilité
La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.
Module 4
Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visés à l'article 28 bis, § 2 du présent arrêté, avec les spécifications suivantes.
Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justifier, par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécurité peut être soutenue même en l'absence de certaines études.
IV. Médicaments à base de plantes
Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifiques suivants.
Module 3
Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte.
Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants sont à examiner :
1)Substances végétales et préparations à base de plantes
Aux fins de la présente annexe, les termes "substances végétales et préparations à base de plante" sont considérées comme équivalents aux termes "drogues végétales et préparations à base de drogues végétales" définis dans la Pharmacopée européenne.
Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.
Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le ratio substance a base de plantes/préparation a base de plante, le(s) solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.
Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle s'applique, la forme physique, la description des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire, masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse moléculaire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.
Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes sont indiques, le cas échéant.
Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.
Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procedé pour la substance végétale, des informations pour décrire de façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.
Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procedé pour la préparation à base de plantes, des informations pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.
Concernant le développement du procedé de fabrication, un bref résumé décrivant le développement de la ou des substances vegétales et de la ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est a fournir, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposees. Les résultats comparant la composition phytochimique de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas contenues comme substances actives dans le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.
Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique, macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique si nécessaire sont à fournir.
Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si nécessaire, sont à fournir.
Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.
Les procedures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont a fournir.
Concernant la validation des procédures analytiques, une information de la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.
Une justification des spécifications de la substance végétales et de la préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Une information des normes de référence ou des matières de référence utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.
Lorsque la substance végétale ou la préparation a base de plantes fait l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.
2)Médicaments a base de plantes
Concernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un bref résumé décrivant le développement du médicament à base de plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les resultats comparant la composition phytochimique des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.
V. Médicaments orphelins
- Dans le cas d'un médicament orphelin au sens du règlement (CE) n° 141/2000 les dispositions générales de la partie II.6 (circonstances exceptionnelles) peuvent s'appliquer. Le demandeur justifie alors dans les résumés non-cliniques et cliniques les raisons pour lesquelles il n'est pas possible de fournir l'information complète et il fournit un justification du bilan risque/bénéficepour le médicament orphelin concerné.
- Quand un demandeur d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament orphelin invoque les dispositions de l'article 2, alinéa 1er, 8°), a), deuxième tiret du présent arrêté et de la partie II, point 1 de la présente annexe (usage médical bien établi), l'utilisation systématique et documentée de la substance concernée peut se référer - à titre dérogatoire - à l'utilisation de cette substance conformément aux dispositions de l'article 5 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.
Art. 4.N. PARTIE IV. Médicaments de thérapie innovante. <Inséré par AR 2004-03-04/30, art. 5, 030; En vigueur : 10-03-2004>
Les médicaments de therapie innovante se fondent sur des procédés de fabrication axés sur différentes biomolécules produites par transfert de gènes, et/ou sur des cellules dont les propriétés biologiques ont été modifiées et qui sont utilisées comme substances actives ou parties de substances actives.
Pour ces médicaments, la présentation du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché satisfait aux exigences de format décrites dans la partie I de la présente annexe.
Les modules 1 à 5 s'appliquent. Pour la dissémination volontaire dans l'environnement des organismes génétiquement modifiés (OGM), une attention particulière est accordée à la persistance de ces organismes génétiquement modifiés chez l'hôte receveur et à la réplication et/ou à la modification éventuelles des OGM. L'information concernant le risque pour l'environnement devrait figurer dans l'annexe du module 1.
I. Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques)
Aux fins de la présente annexe, on entend par médicament de thérapie génique tout produit obtenu par un ensemble de procedés de fabrication visant au transfert, in vivo ou ex vivo, d'un gène prophylactique, diagnostique ou thérapeutique (à savoir un morceau d'acide nucléique), vers des cellules humaines/animales et son expression consécutive in vivo. Le transfert de gène implique un système d'expression contenu dans un système d'administration appelé vecteur, qui peut être d'origine virale ou non-virale. Ce vecteur peut aussi être inclus dans une cellule humaine ou animale.
1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique
a)Medicaments de thérapie génique utilisant des cellules allogéniques ou xénogéniques
Le vecteur est prêt à l'emploi et stocké, avant son transfert, dans des cellules-hôtes.
Les cellules ont été obtenues, au préalable, et peuvent être manipulées pour obtenir une banque de cellules (banque de collection ou banque établie a partir de cellules primaires) avec une viabilité limitée.
Les cellules génétiquement modifiées par le vecteur constituent une substance active.
Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le produit fini. Par essence, un tel médicament est destiné à être administré à un certain nombre de patients.
b)Médicaments de thérapie génique utilisant des cellules humaines autologues
La substance active est un lot de vecteur prêt à l'emploi, stocké avant son transfert dans les cellules autologues.
Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le produit fini.
Ces produits sont préparés à partir de cellules obtenues chez un patient donné. Les cellules sont ensuite génétiquement modifiées en utilisant un vecteur prêt à l'emploi contenant les gènes d'intérêt qui a été préparé à l'avance et qui constitue la substance active. La préparation est ré-injectée au patient et est, par definition, destinée à un seul patient. L'ensemble du procéde de fabrication, depuis la collecte des cellules chez le patient jusqu'à la ré-injection chez ce patient, est considéré comme constituant une seule intervention.
c)Administration de vecteurs prêts à l'emploi contenant du matériel génétique (prophylactique, diagnostique ou therapeutique)
La substance active est un lot de vecteur prêt à l'emploi.
Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le produit fini. Ce type de médicament est destiné à être administré à plusieurs patients.
Le transfert de matériel génétique peut être réalisé par injection directe du vecteur prêt à l'emploi aux receveurs.
1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3
Les médicaments de thérapie génique consistent en :
- l'acide nucléique nu;
- l'acide nucléique complexe ou des vecteurs non-viraux;
- des vecteurs viraux;
- des cellules génétiquement modifiées.
Comme pour tout autre médicament, on peut identifier les trois principaux éléments du procédé de fabrication, à savoir :
- matieres de départ : matières à partir desquelles la substance active est fabriquée tel qu'un gène d'intérêt, des plasmides d'expression, des banques de cellules, et des stocks de virus ou de vecteurs non-viraux;
- substance active : vecteur recombinant, virus, plasmides nus ou complexés, cellules produisant des virus, cellules génétiquement modifiées in vitro;
- produit fini : substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'utilisation médicale souhaitée. Selon le type de médicament de thérapie génique, le mode d'administration et les conditions d'utilisation peuvent nécessiter un traitement ex vivo des cellules du patient (voir 1.1.b).
Une attention particulière est accordée aux points suivants :
a)Des informations son fournies concernant les caractéristiques pertinentes du médicament de thérapie génique y compris son expression dans la population cellulaire visée. Des informations concernant l'origine, la construction, la caractérisation et la vérification de la séquence codante du gène y compris son intégrité et sa stabilité sont fournies. En plus du gène d'intérêt, la séquence complète des autres gènes, les éléments régulateurs et la construction principale du vecteur sont fournis.
b)Des informations concernant la caractérisation du vecteur utilisé pour transférer et administrer le gène sont fournies. Celles-ci doivent inclure sa caractérisation physico-chimique et/ou sa caractérisation biologique/immunologique.
Pour les médicaments qui utilisent un micro-organisme comme des bactéries ou des virus pour faciliter le transfert des gènes (transfert biologique des gènes, des données sur la pathogénèse de la souche parentale et sur son tropisme pour des types de tissus et cellules specifiques ainsi que la dépendance de l'interaction sur le cycle cellulaire sont fournies.
Pour les médicaments qui utilisent des moyens non biologiques pour faciliter le transfert des gènes, les propriétés physico-chimiques des constituants individuellement et en association sont indiquées.
c)Les principes d'établissement des banques de cellules des lots de semences ainsi que leur caractérisation s'appliquent aux medicaments utilisant un transfert de gènes le cas échéant.
d)L'origine des cellules accueillant le vecteur recombinant est indiquée.
Les caractéristiques de l'origine humaine, comme l'âge, le sexe, les résultats des essais microbiologiques et viraux, les critères d'exclusion et le pays d'origine sont documentées.
Pour les cellules d'origine animale, une information détaillée relative aux points suivants est fournie :
- origine des animaux;
- élevage et soins des animaux;
- animaux transgéniques (obtention, caractérisation des cellules transgéniques, nature du gène inséré);
- mesures pour prévenir et suivre les infections chez les animaux sources/donneurs;
- dépistage d'agents infectieux;
- locaux;
- contrôle des matières de départ et des matières premières.
La description des modalités de prélèvement des cellules, notamment le lieu, le type de tissu, le mode opératoire, le transport, le stockage et la traçabilité, ainsi que les contrôles effectués au cours de la collecte sont documentés.
e)L'évaluation de la sécurité virale et la traçabilité des produits, depuis le donneur jusqu'au produit fini, sont une composante essentielle de la documentation à fournir. Par exemple, la présence de virus aptes à la réplication dans des stocks de vecteurs viraux inaptes a la réplication doit être exclue.
II. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques)
Aux fins de la présente annexe, on entend par médicaments de thérapie cellulaire somatique les cellules vivantes somatiques autologues (emanant du patient lui-même), allogéniques (provenant d'un autre être humain) ou xénogéniques (provenant d'animaux) utilisées chez l'homme, dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement modifiées sous l'effet de leur manipulation pour obtenir un effet thérapeutique, diagnostique ou préventif s'exerçant par des moyens métaboliques, pharmacologiques et immunologiques. Cette manipulation inclut l'expansion ou l'activation de populations cellulaires autologues ex vivo (par exemple l'immunothérapie adoptive), l'utilisation de cellules allogeniques et xénogéniques associées à des dispositifs médicaux utilisés ex vivo ou in vivo (micro-capsules, matrices complexes, biodégradables ou non).
Exigences spécifiques pour les medicaments de thérapie cellulaire concernant le module 3.
Les médicaments de thérapie cellulaire somatique consistent en des :
- cellules manipulées afin de modifier leurs propriétes immunologiques, métaboliques ou d'autres propriétés fonctionnelles du point de vue qualitatif ou quantitatif;
- cellules triées, sélectionnées et manipulées qui subissent ultérieurement un procédé de préparation pour obtenir le produit fini;
- cellules manipulées et associées à des constituants non cellulaires (par exemple, des matrices biologiques ou inertes, ou des dispositifs médicaux) et exerçant l'action principale revendiquée pour le produit fini;
- dérivés de cellules autologues exprimés in vitro, dans des conditions de culture specifiques;
- cellules, génétiquement modifiées ou manipulées par une autre façon, pour exprimer des propriétés fonctionnelles homologues ou non homologues antérieurement inexprimées.
L'ensemble du procédé de fabrication, depuis la collecte des cellules chez le patient (situation autologue) jusqu'à la ré-injection chez ce patient, est considéré comme constituant une seule intervention.
Comme pour tout autre médicament, on peut identifier les trois éléments du procéde de fabrication :
- matières de départ : matières à partir desquelles la substance active est fabriquée, c'est-à-dire des organes, des tissus, des liquides biologiques ou des cellules;
- substance active : cellules manipulées, lysats de cellules, cellules proliférantes et cellules utilisées en association avec des matrices inertes et des dispositifs médicaux;
- produits finis : substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'utilisation médicale souhaitée.
a)Informations générales sur la ou les substances actives
Les substances actives des médicaments de thérapie cellulaire consistent en des cellules qui, à la suite d'un traitement in vitro, présentent des propriétés prophylactiques, diagnostiques ou thérapeutiques différentes des propriétés biologiques et physiologiques d'origine.
La présente section décrit le type de cellules et de cultures concernées. Les tissus, organes ou liquides biologiques dont les cellules sont dérivées ainsi que la nature autologue, allogénique ou xénogénique du don et son origine géographique sont documentés. La collecte des cellules, leur échantillonnage et leur stockage avant manipulation sont exposés en détail. Pour les cellules allogéniques, une attention particulière est accordée à la toute première étape du procédé, qui couvre la sélection des donneurs. Le type de manipulation réalisée et la fonction physiologique des cellules qui sont utilisées comme substance actives sont indiquées.
b)Information relative aux matières de départ de la ou des substances actives
1. Cellules somatiques humaines
Les médicaments de thérapie cellulaire somatique humains sont produits à partir d'un nombre défini (pool) de cellules viables qui sont dérivées d'un procédé de fabrication débutant, soit au niveau des organes ou tissus prélevés chez un être humain, soit au niveau d'un système de banque cellulaire bien défini où le pool de cellules est constitué de lignées cellulaires continues. Aux fins du présent chapitre, on entend par substance active le pool de semences de cellules humaines et, par produit fini le pool de semences de cellules humaines formulées pour l'utilisation médicale revendiquée.
Les matières de départ et chaque étape du procédé de fabrication sont documentées de façon détaillée, notamment les aspects liés à la sécurité virale.
1)Organes, tissus, liquides biologiques et cellules d'origine humaine
Les caractéristiques de l'origine humaine comme l'âge, le sexe, le statut microbiologique, les critères d'exclusion et le pays d'origine sont documentées.
La description des modalités de prélèvement, notamment le lieu, le type de prélèvement, le mode opératoire, la mise en pool, le transport, le stockage et la traçabilité ainsi que les contrôles réalisés sur le prélèvement, est documentée.
2)Systèmes de banque cellulaire
Les exigences pertinentes décrites dans la partie I s'appliquent à la préparation et au contrôle de la qualité des systèmes de banque cellulaire. Cela peut concerner essentiellement les cellules allogéniques ou xénogéniques.
3)Matières ancillaires ou dispositifs médicaux ancillaires
Des informations sur l'utilisation de toutes les matières premières (par exemple, cytokines, facteurs de croissance, milieux de culture) ou d'éventuels produits ancillaires et dispositifs médicaux tels que dispositifs de triage des cellules, polymères biocompatibles, matrices, fibres, billes, en termes de biocompatibilité, de fonctionnalité et au regard du risque d'agents infectieux, doivent être fournies.
2. Cellules somatiques animales (xénogéniques)
Des informations détaillées relatives aux points suivants sont fournies :
- origine des animaux;
- élevage et soins des animaux;
- animaux génétiquement modifiés (obtention, caractérisation des cellules transgéniques, nature du gène inséré ou excisé);
- mesures pour prévenir et surveiller les infections chez les animaux sources/donneurs;
- dépistage d'agents infectieux, notamment de micro-organismes transmis verticalement (y compris retrovirus endogenes);
- locaux;
- systèmes de banque cellulaire;
- contrôle des matières de départ et des matières premières.
a)Informations sur le procédé de fabrication de la ou des substances actives et du produit fini
Les différentes étapes du procedé de fabrication, telles que la dissociation organes/tissus, la sélection de la population cellulaire d'intérêt, la culture de cellules in vitro, la transformation des cellules par des agents physico-chimiques ou par transfert de gènes, sont documentées.
b)Caractérisation de la ou des substances actives
Toutes les informations pertinentes portant sur la caractérisation de la population de cellules d'intérêt, en termes d'identité (espèce d'origine, profil cytogénétique, analyse morphologique), de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires), d'activité (activité biologique définie) et de conformité des études chromosomiques et des essais (de tumorigénicité pour l'utilisation médicale revendiquée, sont fournies.
c)Développement pharmaceutique du produit fini
En plus du mode d'administration utilisé (perfusion intraveineuse, injection in situ, chirurgie de transplantation), des informations sont également fournies sur l'utilisation de dispositifs médicaux ancillaires éventuels (matrice, polymère biocompatible, fibres, billes) en terme de biocompatibilité et de durabilité.
d)Traçabilité
Un logigramme détaillé garantissant la traçabilité des produits depuis le donneur jusqu'au produit fini est fourni.
III. Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5
3.1. Module 4
Pour les médicaments de thérapie génique et cellulaire somatique, il est admis que les exigences classiques définies dans le module 4 pour les essais non-cliniques de médicaments peuvent ne pas être toujours appropriées en raison de propriétés biologiques et structurelles spécifiques et diverses liees aux produits en question, y compris un niveau élevé de spécificité d'espèce, de spécificité de sujet, de barrières immunologiques et de différences dans les réponses pléïotropes.
La logique sous-tendant le développement non-clinique et les critères utilisés pour choisir les espèces et modèles pertinents sont correctement illustrés dans le module 2.
Il peut être nécessaire d'identifier ou de mettre au point de nouveaux modèles animaux pour contribuer à l'extrapolation de résultats spécifiques portant sur les critères indicatifs de la fonctionnalité et de la toxicité à l'activité in vivo des produits chez l'homme. La justification scientifique de l'utilisation de ces modèles animaux de maladie pour étayer la sécurité et la preuve du concept pour l'efficacité est fournie.
3.2. Module 5
L'efficacité de ces médicaments doit être démontrée de la façon décrite dans le module 5. Pour certains produits et pour certaines indications thérapeutiques, néanmoins, il peut ne pas être possible de procéder à des essais cliniques traditionnels. Toute déviation des lignes directrices existantes est justifiée dans le module 2.
Le développement clinique de médicaments de thérapie cellulaire possède quelques caractéristiques particulières tenant à la nature complexe et à la durée de vie limitée des substances actives. Il exige des études supplémentaires en raison des questions liées à la viabilité, à la prolifération, à la migration et à la différenciation des cellules (thérapie cellulaire somatique), en raison des situations cliniques particulières d'utilisation de ces produits ou en raison du mode d'action spécifique lié à l'expression génétique (thérapie génique somatique).
Les risques spéciaux associés à ces produits du fait d'une contamination potentielle par des agents infectieux doivent être abordés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché de médicaments de thérapie innovante. Il convient d'insister plus particulièrement sur les stades precoces de développement, notamment le choix des donneurs dans le cas de médicaments de thérapie cellulaire, et sur la stratégie thérapeutique dans son ensemble, notamment la manipulation et l'administration correcte du produit.
En outre, le module 5 de la demande doit contenir, le cas échéant, des données sur les mesures de surveillance et de contrôle de fonctionnalité et de developpement des cellules vivantes chez le receveur, ainsi que les mesures de prévention de transmission d'agents infectieux et de réduction de tout risque potentiel pour la santé publique.
3.2.1. Etudes de pharmacologie humaine et d'efficacité
Les études de pharmacologie humaine doivent fournir des informations sur le mode d'action attendu, sur l'efficacité attendue sur la base des critères de jugement primaires et secondaires justifiés, sur la biodistribution, sur la dose adéquate, sur le rythme d'administration et les modes d'administration ou sur les modalités d'utilisation envisagées pour les études d'efficacité.
Les études pharmacocinétiques classiques peuvent ne pas être pertinentes pour certains produits de thérapie innovante. Des études chez des volontaires sains ne sont pas toujours faisables et la recherche de dose et des paramètres cinétiques sont généralement difficiles à établir dans les essais cliniques. Il est néanmoins nécessaire d'étudier la distribution et le comportement in vivo du produit y compris la prolifération des cellules et la fonctionnalité à long terme ainsi que la quantité, la distribution du produit génique et la durée de l'expression génique souhaitée. Des essais appropriés sont utilisés et, au besoin, mis au point pour tracer dans le corps humain les produits cellulaires ou de cellule exprimant le gène d'intérêt et pour surveiller la fonctionnalité des cellules qui ont été administrées ou transfectées.
L'évaluation de l'efficacité et de la sécurité d'un médicament de thérapie innovante doit inclure la description et l'évaluation précise de la stratégie thérapeutique dans son ensemble, y compris les modes d'administration particuliers, (comme la transfection de cellules ex vivo, la manipulation in vitro, l'utilisation de techniques interventionnelles), et l'essai des traitements associés éventuels (y compris le traitement immunosuppressif antiviral, cytotoxique).
L'ensemble de la procédure doit être testé dans des essais cliniques et décrites dans l'information sur le produit.
3.2.2. Sécurité
Les questions de sécurité resultant de la réaction immunitaire aux médicaments ou aux protéines exprimées, le rejet immunitaire, l'imunosuppression et la défaillance des mécanismes d'immuno-isolation sont pris en consideration.
Certains médicaments de thérapie génique et de thérapie cellulaire somatique (par exemple de thérapie cellulaire xénogénique et certains médicaments de thérapie génique) peuvent contenir des particules et/ou des agents infectieux aptes à la réplication. Il peut être nécessaire de surveiller chez le patient le développement d'éventuelles infections et/ou leurs séquelles pathologiques au cours des phases pré- et post- autorisation. Cette surveillance doit éventuellement être étendue aux personnes en contact étroit avec le patient, y compris le personnel soignant.
Le risque de contamination par des agents potentiellement transmissibles, ne saurait être totalement éliminé dans l'utilisation de certains médicaments de thérapie cellulaire somatique et certains médicaments de thérapie génique. Le risque peut, néanmoins être minimisé, par des mesures appropriees décrites dans le module 3.
Les mesures incluses dans le procédé de production doivent être complétées par des méthodes de dosages, des processus de contrôle de la qualité et des méthodes de surveillance appropriées qui doivent être décrites dans le module 5.
L'utilisation de certains médicaments de thérapie cellulaire somatique avancée doit éventuellement se limiter, de façon temporaire ou permanente, aux établissements qui ont une expertise documentée et des installations permettant d'assurer un suivi correct des patients. Une démarche comparable peut être pertinente pour certains médicaments de thérapie génique qui sont associés à un risque potentiel d'agents infectieux aptes à la réplication.
Les aspects de surveillance à long terme concernant le développement de complications tardives sont également pris en considération et traités dans le dossier, le cas échéant.
Le cas échéant, le demandeur doit soumettre un plan détaillé de gestion des risques couvrant les données cliniques et biologiques du patient, les données épidémiologiques émergeantes et, le cas échéant, des données obtenues sur des échantillons de tissus provenant du donneur et du receveur conservés en échantillothèque. Un tel système est nécessaire pour garantir la traçabilité du médicament et une réaction rapide en cas d'apparition inexpliquée d'événements indésirables.
IV. Déclaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation
Aux fins de la présente annexe, on entend par xénotransplantation toute procédure qui implique la transplantation, l'implantation, ou la perfusion chez un receveur humain soit de tissus ou d'organes vivants prélevés chez des animaux soit des liquides biologiques, des cellules, des tissus ou des organes humains qui ont subi un contact ex vivo avec des cellules, tissus ou organes animaux.
Une attention particulière est accordée aux matières de départ.
A cet égard, des informations détaillées relatives aux points suivants sont fournies conformément à des lignes directrices spécifiques :
- origine des animaux;
- élevage et soins des animaux;
- animaux génétiquement modifiés (obtention, caractérisation de cellules transgéniques, nature du gène inséré ou excisé);
- mesures pour prévenir et suivre les infections chez les animaux sources/donneurs;
- dépistage d'agents infectieux;
- locaux;
- contrôle des matières de départ et des matières premières;
- traçabilité.